UTILIZACIÓN DE COMPUESTOS DE TIPO RETINOIDE COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS CONTRA STAPHYLOCOCCUS AUREUS.

Utilización de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de tipo retinoide para la preparación de una composición destinada a tratar de manera preventiva o curativa las colonizaciones bacterianas de Staphylococcus aureus,

siendo seleccionado dicho compuesto retinoide entre: ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxi-5-hidroxifenil]-2-naftoico ácido 4-[4-(6-metoximetoxi-4'-metilbifenil-2-il)but-3-en- 1-inil]benzoico ácido 4-[4-(6-metoxi-4'-metilbifenil-2-il)but-3-en-1- inil]benzoico ácido 6-[2-metil-4-hidroxi-5-(1-adamantil)fenil]-2-naftoico ácido 4-[3-(3,5-di-terc-butil-4-oxociclohexa-2,5-dieniliden) prop-1-inil]benzoico ácido 2-hidroxi-4-[4-(4'-metilbifenil-2-il)but-3-en-1- inil]benzoico ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)etinil]-4-tiofenocarboxílico ácido 4-[4-(4,4'-dimetilbifenil-2-il)but-3-en-1-inil]benzoico ácido 4-hidroxi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-il)-[1,1';4',1"]terfenil-4"-carboxílico ácido 2"-hidroxi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-il)-[1,1';4',1"]terfenil-4"-carboxílico ácido 6-(3-adamantan-1-il-5-bromo-4-hidroxifenil)naftaleno- 2-carboxílico ácido 4-[4-(6,4'-dimetilbifenil-2-il)but-3-en-1-inil]benzoico ácido 2'-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)-[1,1';4',1"]terfenil- 4"-carboxílico ácido 2'-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-il)-[1,1';4',1"]terfenil-4"-carboxílico ácido 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronafto[2,3- b]tiofen-2-il)benzoico ácido 4-[(6-hidroxi-7-(1-adamantil)-2-naftil]benzoico ácido 4-[2-noniloxiimino-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)acetilamino]benzoico ácido 4-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxietoximetoxi)feniletinil]- 2-hidroxibenzoico ácido 4-[[3-(1-adamantil)-4-[(2-metil-3-hidroxipropiloxi) fenil]etinil]]benzoico 2-hidroximetil-5-(5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidroantracen-2-il)fenol ácido 4-[4-(4'-propilbifenil-2-il)but-3-en-1-inil]benzoico ácido 2-hidroxi-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-ilselaniletinil)benzoico ácido 2'-(3-metoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-il)-[1,1';4',1"]terfenil-4"-carboxílico ácido 6-[butoxi(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-il)metil]naftalen-2-carboxílico ácido 4-[3-(1,1-dimetildecil)-4-metoxibenzoilamino]benzoico ácido 4-(3-adamantan-1-il-4-hexiloxibenzoilamino)benzoico 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-naftilmetanol ácido 2-hidroxi-4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidroantracen- 2-il)benzoico ácido 2-(3-adamantan-1-il-4-hidroxifenil)benzofuran-5- carboxílico ácido 4-[6-metoxietoximetoxi-7-(1-adamantil)-2-naftil]salicílico ácido (E)-[4-(5-metoximetoxi-4'-metilbifenil-2-il)but-3- en-1-inil]benzoico ácido 4-[4-(3-metoxi-4'-metilbifenil-2-il)but-3-en-1- inil]benzoico ácido 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-ilselaniletinil)benzoico ácido 2-metoximetoxi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-te- trahidronaftalen-2-il)-[1,1';4',1"]terfenil-4"-carboxílico ácido 2-hidroxi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-il)-[1,1';4',1"]terfenil-4"-carboxílico ácido 4-[(Z)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2- naftil)-2-undecenamido]benzoico ácido 4-[4-(4'-metilbifenil-2-il)but-3-en-1-inil]benzoico ácido 2'-propoxi-5'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-il)bifenil-4-carboxílico ácido 4-[2-heptiloxiimino-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-il)acetilamino]benzoico amida del ácido 6-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-iloxi)naftalen-2-carboxílico (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 6-(3-adamantan-1-il- 4-metoxifenil)naftalen-2-carboxílico ácido 2-hidroxi-4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-ilselaniletinil)benzoico ácido 2'-(3-metoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-il)-[1,1';4',1"]terfenil-4"-carboxílico ácido 3-hidroxi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-il)-[1,1';4',1"]terfenil-4"-carboxílico ácido 3-(5'-adamantan-1-il-4'-metoxi-2'-metilbifenil-3- il)acrílico

Descripción[0001] La invención se relaciona con la utilización de al menos un compuesto seleccionado entre moléculas de tipo retinoide para la preparación de una composición destinada a tratar de manera preventiva o curativa las colonizaciones bacterianas de Staphylococcus aureus y las agravaciones de las patologías provocadas por estas colonizaciones, así como las sobreinfecciones cutáneas inducidas por estas bacterias.[0002] Los compuestos de tipo retinoide son compuestos que presentan un perfil de actividad biológica análogo al del ácido retinoico todo trans o del ácido 9-cisretinoico. Estos compuestos pueden modular la expresión de los genes por medio de los receptores de la familia del ácido retinoico, tales como los RAR y RXR. Así, los retinoides pueden presentar una actividad en la prueba de diferenciación de las células (F9) de teratocarcinoma embrionario de ratón (Cancer Research 43, p. 5268, 1983) y/o en la prueba de inhibición de la ornitina descarboxilasa tras inducción con TPA en el ratón (Cancer Research 38, pp. 793-801, 1978). Estas pruebas muestran las actividades de estos compuestos respectivamente en los campos de la diferenciación y de la proliferación celular.[0003] Estos retinoides fueron ya descritos en numerosas aplicaciones farmacéuticas, más particularmente dermatológicas o cosméticas. En el ámbito farmacéutico, fueron especialmente propuestos para tratar afecciones dermatológicas, reumáticas, respiratorias, cardiovasculares y oftalmológicas. En el ámbito dermatológico o cosmético, se describió especialmente en EP 0.379.367 un método de tratamiento preventivo o curativo de la piel envejecida utilizando retinoides.[0004] Por otra parte, es bien sabido que la piel está cubierta de una flora responsable de toda una serie de molestias, que van de la simple producción de olor a patologías más o menos graves, como por ejemplo el acné y/o la caspa.[0005] Los microorganismos comensales que viven sobre la piel o dentro de ella pueden formar parte de una microflora ya sea residente (normal), ya sea transitoria. Los organismos residentes se desarrollan normalmente sobre la piel o dentro de ella. Su presencia se establece en perfiles de distribución bien definidos. Los microorganismos presentes temporalmente son llamados transitorios. Habitualmente, estos organismos no se fijan de una manera firme; son incapaces de multiplicarse y mueren normalmente después de varias horas.[0006] La anatomía y la fisiología de la piel varían de una parte a otra del cuerpo y la microflora residente refleja estas variaciones.[0007] La mayoría de las bacterias de la piel están presentes sobre la epidermis escamosa superficial, colonizando las células muertas o estrechamente asociadas a las glándulas sebáceas y sudoríparas. Las excreciones de estas glándulas proporcionan agua, aminoácidos, urea, electrolitos y ácidos grasos específicos, que sirven de elementos nutritivos principalmente para Staphylococcus epidermidis y corinebacterias aerobias. [0008] Las bacterias Gram-negativas están generalmente presentes en las regiones más húmedas. Algunos agentes patógenos presentes sobre la piel o dentro de ella son residentes/transitorios que colonizan las zonas de alrededor de los orificios. Staphylococcus aureus es el mejor ejemplo. Es residente en las narinas y la región perianal, pero es transitorio sobre las otras partes del cuerpo, donde sobrevive mal.[0009] Teóricamente, la epidermis no es un ambiente favorable para la colonización por los microorganismos. Diversos factores, como la desecación periódica de la piel, el pH ligeramente ácido de la piel, la concentración elevada de cloruro de sodio del sudor y ciertas substancias inhibidoras naturales (bactericidas y/o bacteriostáticas), son responsables de este microambiente hostil. [0010] El pH ácido (4-6) de la piel, debido a los ácidos orgánicos producidos por los estafilococos y a las secreciones de las glándulas sebáceas y sudoríparas, disuade de la colonización a numerosos microorganismos.[0011] El sudor contiene cloruro de sodio en una concentración que establece condiciones hiperosmóticas en la superficie de la piel y hace fuerza osmóticamente sobre la mayoría de los microorganismos.[0012] Finalmente, algunas substancias inhibidoras naturales ayudan a controlar la colonización, el crecimiento excesivo y la infección de la superficie de la piel por los microorganismos residentes. Por ejemplo, las glándulas sudoríparas excretan lisozima, que lisa Staphylococcus epidermidis y otras bacterias Gram-positivas. [0013] Las cepas de Staphylococcus aureus son conocidas como productoras de toxinas y superantígenos, lo que favorece la aparición de reacciones de irritación y de procesos inflamatorios. Así, más de un 90% de los casos de dermatitis atópica presentan esta bacteria (British Journal of Dermatology, 1998: 139: 13-16).[0014] Por otra parte, se puso en evidencia que los pacientes afectados de dermatitis atópica podían actuar como reservorios para la transmisión de de Staphylococcus aureus a otras personas. Los estudios presentados en Pediatric Dermatology, vol. 15, Nº 3, 194-198, 1998, sugieren que las narinas y las manos sean, respectivamente, importantes reservorios y vectores de transmisión de esta bacteria hacia pieles lesionadas y personas en estrecho contacto con estos pacientes:[0015] Es, pues, importante, tratar a estas personas afectadas de dermatitis atópica con el fin de prevenir la agravación de la patología que les afecta, y en particular de prevenir el riesgo de sobreinfección masiva por el Staphylococcus aureus, como es el caso del «síndrome de la piel quemada», pero también de tomar medidas preventivas frente a individuos que tienen contacto con estos pacientes y que son susceptibles de desarrollar infecciones bacterianas, en particular en el medio hospitalario (International Journal of Dermatology, Noviembre de 1986, vol. 25, Nº 9).[0016] Un artículo publicado en las páginas 520 a 532 de la revista titulada «The New England Journal of Medecine», vol. 339, Nº 8, presenta el estado actual de los conocimientos sobre la bacteria Staphylococcus aureus, su epidemiología y los tratamientos de las enfermedades en las que esta bacteria está implicada. Destaca de este documento que las tasas de colonización serían más elevadas entre los pacientes afectados de diabetes de tipo 1, los consumidores de droga por vía intravenosa, los pacientes bajo hemodiálisis, los pacientes que han sufrido una intervención quirúrgica y los pacientes portadores del síndrome de inmunodeficiencia humana. Las personas que presentan defectos desde un punto de vista cualitativo o cuantitativo en los leucocitos formarían igualmente parte de una población de riesgo frente a una colonización por la bacteria Staphylococcus aureus. [0017] Evidentemente, si es necesario, se conoce la utilización desde hace mucho tiempo de compuestos como los antibióticos. [0018] Pero, también aquí se sabe que la utilización de tales compuestos presenta aspectos negativos no desdeñables. La utilización abusiva de antibióticos puede dar lugar al surgimiento de microorganismos resistentes sobre los que ya no sean eficaces. Así, también aquí se necesitan compuestos y/o de composiciones eficaces.[0019] Dentro de esta óptica, se describió en FR 2.736.548 la utilización de un retinoide para la preparación de un medicamento bacteriano. Sin embargo, los retinoides utilizados son aldehídos que presentan una débil actividad antibacteriana y que son, por su función aldehído, citotóxicos y potencialmente alergénicos.[0020] De manera totalmente sorprendente e inesperada, la Solicitante ha visto que ciertos compuestos de tipo retinoide tienen una actividad antibacteriana marcada, y en particular una actividad antibacteriana marcada frente a la bacteria Staphylococcus aureus. [0021] Este descubrimiento forma la base de la presente invención. [0022] La presente invención se relaciona, pues, con la utilización de al menos un compuesto de tipo retinoide en una cantidad eficaz para la preparación de una composición destinada a tratar de manera preventiva o curativa las colonizaciones bacterianas de Staphylococcus aureus, siendo seleccionado dicho compuesto entre los compuestos 1 a 45 indicados en la siguiente tabla 1.

1. Utilización de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de tipo retinoide para la preparación de una composición destinada a tratar de manera preventiva o curativa las colonizaciones bacterianas de Staphylococcus aureus, siendo seleccionado dicho compuesto retinoide entre: ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxi-5-hidroxifenil]-2-naftoico ácido 4-[4-(6-metoximetoxi-4'-metilbifenil-2-il)but-3-en1-inil]benzoico ácido 4-[4-(6-metoxi-4'-metilbifenil-2-il)but-3-en-1inil]benzoico ácido 6-[2-metil-4-hidroxi-5-(1-adamantil)fenil]-2-naftoico ácido 4-[3-(3,5-di-terc-butil-4-oxociclohexa-2,5-dieniliden)prop-1-inil]benzoico ácido 2-hidroxi-4-[4-(4'-metilbifenil-2-il)but-3-en-1inil]benzoico ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)etinil]-4-tiofenocarboxílico ácido 4-[4-(4,4'-dimetilbifenil-2-il)but-3-en-1-inil]benzoico ácido 4-hidroxi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-[1,1';4',1”]terfenil-4”-carboxílico ácido 2”-hidroxi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-[1,1';4',1”]terfenil-4”-carboxílico ácido 6-(3-adamantan-1-il-5-bromo-4-hidroxifenil)naftaleno-2-carboxílico ácido 4-[4-(6,4'-dimetilbifenil-2-il)but-3-en-1-inil]benzoico ácido 2'-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)-[1,1';4',1”]terfenil-4”-carboxílico ácido 2'-(3-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-[1,1';4',1”]terfenil-4”-carboxílico ácido 4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronafto[2,3b]tiofen-2-il)benzoico ácido 4-[(6-hidroxi-7-(1-adamantil)-2-naftil]benzoico ácido 4-[2-noniloxiimino-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il)acetilamino]benzoico ácido 4-[3-adamantan-1-il-4-(2-metoxietoximetoxi)feniletinil]-2-hidroxibenzoico ácido 4-[[3-(1-adamantil)-4-[(2-metil-3-hidroxipropiloxi)fenil]etinil]]benzoico 2-hidroximetil-5-(5,5,8,8tetrametil-5,6,7,8-tetrahidroantracen-2-il)fenol ácido 4-[4-(4'-propilbifenil-2-il)but-3-en-1-inil]benzoico ácido 2-hidroxi-4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselaniletinil)benzoico ácido 2'-(3-metoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-[1,1';4',1”]terfenil-4”-carboxílico ácido 6-[butoxi(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]naftalen-2-carboxílico ácido 4-[3-(1,1-dimetildecil)-4-metoxibenzoilamino]benzoico ácido 4-(3-adamantan-1-il-4-hexiloxibenzoilamino)benzoico 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-naftilmetanol ácido 2-hidroxi-4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidroantracen-2-il)benzoico ácido 2-(3-adamantan-1-il-4-hidroxifenil)benzofuran-5carboxílico ácido 4-[6-metoxietoximetoxi-7-(1-adamantil)-2-naftil]salicílico ácido (E)-[4-(5-metoximetoxi-4'-metilbifenil-2-il)but-3en-1-inil]benzoico ácido 4-[4-(3-metoxi-4'-metilbifenil-2-il)but-3-en-1inil]benzoico ácido 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen2-ilselaniletinil)benzoico ácido 2-metoximetoxi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-[1,1';4',1”]terfenil-4”-carboxílico ácido 2-hidroxi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-[1,1';4',1”]terfenil-4”-carboxílico ácido 4-[(Z)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-2-undecenamido]benzoico ácido 4-[4-(4'-metilbifenil-2-il)but-3-en-1-inil]benzoico ácido 2'-propoxi-5'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)bifenil-4-carboxílico ácido 4-[2-heptiloxiimino-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il)acetilamino]benzoico amida del ácido 6-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)naftalen-2-carboxílico (2-dimetilaminoetil)amida del ácido 6-(3-adamantan-1-il4-metoxifenil)naftalen-2-carboxílico ácido 2-hidroxi-4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilselaniletinil)benzoico ácido 2'-(3-metoximetoxi-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-[1,1';4',1”]terfenil-4”-carboxílico ácido 3-hidroxi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-[1,1';4',1”]terfenil-4”-carboxílico ácido 3-(5'-adamantan-1-il-4'-metoxi-2'-metilbifenil-3il)acrílico.

2. Utilización de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de tipo retinoide seleccionado entre la lista de compuestos de la reivindicación 1 para la preparación de una composición destinada a tratar de manera preventiva o curativa las agravaciones de patologías provocadas por una colonización bacteriana de Staphylococcus aureus.

3. Utilización de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de tipo retinoide seleccionado entre la lista de compuestos de la reivindicación 1 para la preparación de una composición destinada a tratar de ma

nera preventiva o curativa las sobreinfecciones cutáneas inducidas por una colonización bacteriana de Staphylococcus aureus.

4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por ser dicha composición una composición de limpieza de la piel.

5. Utilización según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por ser la sobreinfección cutánea inducida por la colonización bacteriana el «síndrome de la piel quemada».

6. Utilización según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por ser la patología ligada a una colonización bacteriana el impétigo.

7. Utilización según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por ser la patología ligada a una colonización bacteriana la dermatitis atópica.

8. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada por seleccionar el compuesto entre uno de los compuestos de la lista siguiente: ácido 4-[4-(6-metoximetoxi-4'-metilbifenil-2-il)but-3-en1-inil]benzoico ácido 4-[4-(6-metoxi-4'-metilbifenil-2-il)but-3-en-1inil]benzoico ácido 4-[6-metoxietoximetoxi-7-(1-adamantil)-2-naftil]salicílico ácido (E)-4-[4-(5-metoximetoxi-4'-metilbifenil-2-il)but3-en-1-inil]benzoico ácido 4-[4-(3-metoxi-4'-metilbifenil-2-il)but-3-en-1inil]benzoico ácido 2-metoximetoxi-2'-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-[1,1';4',1”]terfenil-4”-carboxílico ácido 4-[4-(4'-metilbifenil-2-il)but-3-en-1-inil]benzoico ácido 4-[4-(4'-propilbifenil-2-il)but-3-en-1-inil]benzoico.

9. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por combinar el compuesto tal como se ha definido en la reivindicación 1 con otros compuestos con actividad de tipo retinoide,

5 con las vitaminas D o sus derivados, con corticosteroides, con antirradicales libres, con α-hidroxi-o α-cetoácidos o sus derivados, o también con bloqueantes de canales iónicos.

10. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por utilizar el compuesto tal como se ha definido en la reivindicación 1 en una concentración comprendida entre el 0,001% y el 10% en peso con respecto al peso total de la composición.