Anticuerpo monoclonal anti-CS1 o un fragmento de unión a antígeno anti-CS1 que se une a una proteína codificada por SEC ID nº:

1, inhibe la secreción de inmunoglobulina y compite por la unión a dicha proteína con un anticuerpo de control, en el que el anticuerpo de control: a) comprende una región VH que comprende SEC ID nº: 5 y una región VL que comprende SEC ID nº: 6; o b) se puede obtener a partir de un hibridoma que presenta la denominación ATCC nº PTA-5091

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de antagonistas y anticuerpos en el tratamiento de enfermedades, incluyendo enfermedades relacionadas con enfermedades autoinmunitarias y cáncer, y a métodos para detectar, identificar y modular estas enfermedades.

Antecedentes de la invención

La expresión incrementada de inmunoglobulina es una característica de muchas enfermedades. La secreción de inmunoglobulina en grandes cantidades provoca una variedad de trastornos, incluyendo síndrome de hiperviscosidad, un trastorno debilitante que da como resultado fatiga, cefaleas, disnea, confusión mental, dolor torácico, daño e insuficiencia renal, problemas de visión y fenómeno de Raynaud (mala circulación sanguínea, particularmente dedos de las manos, dedos de los pies, nariz y orejas). La enfermedad por crioaglutinina, y la crioglobulinemia mixta, la hipergammaglobulinemia, el síndrome de Sjogren, el liquen mixedematoso, y la enfermedad de Gaucher son ejemplos de enfermedades asociadas con la expresión incrementada de inmunoglobulinas.

La expresión incrementada de inmunoglobulina dirigida a proteínas propias es un rasgo distintivo de las enfermedades autoinmunitarias. La enfermedad autoinmunitaria es un fallo del sistema inmunitario para reconocer los autoantígenos como propios. En enfermedades autoinmunitarias, el sistema inmunitario se ataca erróneamente a sí mismo, dirigiéndose contra células, tejidos y órganos, dando eventualmente como resultado la destrucción de sistemas fisiológicos. La autoinmunidad y las enfermedades autoinmunitarias tienen un origen multifactorial, estando implicados la predisposición genética, los factores del hospedante (por ejemplo debilidad de los controles inmunorreguladores, defectos en células T supresoras, o estimulación policlonal de células B resistentes a controles), los factores medioambientales y los mecanismos accionados por antígenos en el desarrollo de autoinmunidad y producción de autoanticuerpos para autoantígenos.

Los trastornos gastrointestinales y el lupus eritematoso sistémico (SLE) son dos ejemplos de enfermedades autoinmunitarias. La enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), un subgrupo de trastornos gastrointestinales, es un grupo de trastornos incurables que afecta a aproximadamente 4 millones de personas a nivel mundial. La etiología de la enfermedad inflamatoria recurrente del intestino es actualmente desconocida. Las teorías incluyen una destrucción de células gastrointestinales, incluyendo linfocitos, mediada por el sistema autoinmunitario. Se ha demostrado previamente la agregación homotípica anormal en modelos de enfermedad inflamatoria heredable del intestino, y se ha mostrado que las mutaciones en NOD2, un gen implicado en trastornos autoinmunitarios, predisponen a los pacientes a la enfermedad de Crohn. Ni, J. et al., Immunological abnormality in C3H/HeJ mice with heritable inflammatory bowel disease, Cell Immunol. 169:7-15 (1996); Ogura, Y. et al., A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's Disease, Nature 411: 603-606 (2001).

Las IBD afectan muy a menudo al intestino delgado y al colon, pero pueden implicar cualquier porción del tubo digestivo. Hay alrededor de 1 millón de personas diagnosticadas con IBD en los Estados Unidos sólo, diagnosticándose anualmente alrededor de 10.000 nuevos casos. Debido al efecto drástico en la calidad de vida de pacientes con IBD, se reclaman diez mil horas perdidas anualmente, que equivalen a mil millones de dólares en días de trabajo perdidos al año.

IBD produce un intervalo de síntomas gastrointestinales y extraintestinales, incluyendo diarrea, hemorragia rectal, dolor abdominal, pérdida de peso, trastornos de la piel y de los ojos, y crecimiento y maduración sexual retrasados en niños. Dos tipos de IBD son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, que comparten síntomas y manifestaciones fisiológicas similares, pero difieren en la manera en que afectan al tubo digestivo. La colitis ulcerosa se caracteriza por inflamación ulcerosa de toda o parte de la mucosa colónica, muy frecuentemente incluyendo el recto. Sus síntomas incluyen hemorragia rectal y tenesmo rectal, tenesmo, y diarrea. La colitis ulcerosa está acompañada de complicaciones graves a corto y largo plazo. Las complicaciones más graves a corto plazo son colitis fulminante, megacolon tóxico, y perforación. Las complicaciones graves a largo plazo incluyen osteoporosis y cáncer colorrectal.

La enfermedad de Crohn es una inflamación transmural crónica, que puede afectar a cualquier parte del tubo digestivo, desde la boca hasta el ano. La enfermedad de Crohn es discontinua, con áreas no afectadas distribuidas a intervalos entre una o más áreas implicadas. Tarde en la enfermedad, la mucosa desarrolla un aspecto adoquinado, lo que resulta de ulceraciones longitudinales profundas entrelazadas con mucosa normal entremedia.

La mayoría de los pacientes con la enfermedad de Crohn presenta síntomas de dolor abdominal y dolor con la palpación, diarrea crónica o nocturna, hemorragia rectal, pérdida de peso, y fiebre. La enfermedad de Crohn evoluciona con el tiempo desde una enfermedad principalmente inflamatoria hasta uno de dos patrones clínicos: compresivo (obstructivo) o penetrante (fistulizante). En la forma compresiva, la inflamación transmural produce proliferación fibromuscular en la pared intestinal, seguido de estrechamiento luminal. Los síntomas de la obstrucción se hacen más habituales a medida que progresa la CD. En la forma penetrante, se forman fístulas como túneles de inflamación a través de la pared intestinal y rompen la superficie serosa, fistulizándose en tejidos contiguos e incluso a través de la piel.

La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn se diagnostican generalmente usando criterios clínicos, endoscópicos, e histológicos. Sin embargo, hasta ahora las técnicas de diagnóstico tradicionales han establecido que ningún hallazgo individual es absolutamente de diagnóstico para una enfermedad u otra. Además, aproximadamente 20% de los pacientes tienen un cuadro clínico que cae entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Se afirma que estos pacientes que se ajustan a este perfil tienen colitis indeterminada.

Los síntomas de IBD pueden impactar enormemente en el bienestar del paciente, la calidad de vida, y la capacidad para vivir. Los períodos inflamatorios son prolongados y frecuentes, y, dependiendo de la gravedad, discapacitantes. Debido a que la IBD es crónica y tiene típicamente un comienzo antes de los 30 años de edad, los pacientes requieren generalmente un tratamiento duradero. La elucidación del papel para nuevas proteínas y compuestos en estados mórbidos para la identificación de dianas potenciales y marcadores de diagnóstico es valiosa para mejorar el tratamiento actual de pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino.

SLE se caracteriza por la producción de auto-anticuerpos frente a una variedad de moléculas ubicuas, lo que puede tener consecuencias patógenas, incluyendo daño a numerosos órganos y tejidos, incluyendo piel, riñón, cerebro, y corazón. Los tratamientos aprobados actuales para SLE implican inmunosupresión no específica y el control de los síntomas mediante esteroides, fármacos inmunosupresores, inmunomoduladores, y fármacos antimaláricos. Sin embargo, estos enfoques de tratamiento dan como resultado riesgos de toxicidad renal y mortalidad prematura. De este modo, es deseable desarrollar un nuevo enfoque que interfiera específicamente con la activación de linfocitos y la producción de autoanticuerpos.

Otras enfermedades autoinmunitarias en las que la expresión incrementada de inmunoglobulina y/o células B desempeña un papel significativo incluyen trombocitopenia idiopática, artritis reumática (RNA), anemia hemolítica autoinmunitaria, y miastenia grave. Las pruebas del papel de las células B y/o de la inmunoglobulina incrementada proceden de estudios con pacientes tratados con esteroides, agentes inmunosupresores, y/o anticuerpos anti-CD20 (que seleccionan como dianas a células B). La mejora en los síntomas en estas enfermedades se correlaciona con una disminución en las células B y/o en la inmunoglobulina sérica, subrayando el papel central que las células B desempeñan en una variedad de enfermedades autoinmunitarias.

La expresión incrementada de inmunoglobulina también se puede observar en enfermedades cancerígenas. Al igual que los trastornos autoinmunitarios, la etiología del cáncer es de origen similarmente multifuncional. El cáncer, que es la segunda causa principal de muerte... [Seguir leyendo]

1. Anticuerpo monoclonal anti-CS1 o un fragmento de unión a antígeno anti-CS1 que se une a una proteína codificada por SEC ID nº: 1, inhibe la secreción de inmunoglobulina y compite por la unión a dicha proteína con un anticuerpo de control, en el que el anticuerpo de control:

a) comprende una región VH que comprende SEC ID nº: 5 y una región VL que comprende SEC ID nº: 6; o

b) se puede obtener a partir de un hibridoma que presenta la denominación ATCC nº PTA-5091.

2. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo de control comprende una región VH que comprende SEC ID nº: 5, y una región VL que comprende SEC ID nº: 6.

3. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 2, que disminuye en al menos 50% en un ensayo de unión competitiva la unión del anticuerpo de control a la proteína.

4. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 2 o reivindicación 3, que comprende secuencias de aminoácidos que comparten al menos 85% de identidad con SEC ID nº: 15, SEC ID nº: 16 y SEC ID nº: 17.

5. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que comprende secuencias de aminoácidos que comparten al menos 85% de identidad con SEC ID nº: 18, SEC ID nº: 19 y SEC ID nº: 20.

6. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 2 o reivindicación 3, que comprende secuencias de aminoácidos que corresponden a SEC ID nº: 15, SEC ID nº: 16, SEC ID nº: 17, SEC ID nº: 18, SEC ID nº: 19 y SEC ID nº: 20.

7. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, que comprende secuencias de aminoácidos que corresponden a SEC ID nº: 15, SEC ID nº: 16, SEC ID nº: 17, SEC ID nº: 18, SEC ID nº: 19 y SEC ID nº: 20.

8. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 6, que comprende una región VH que comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a SEC ID nº: 5, y una región VL que comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a SEC ID nº: 6.

9. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 7, en el que la región VH comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a SEC ID nº: 47, y la región VL comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a SEC ID nº: 50.

10. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo de control se puede obtener a partir de un hibridoma que presenta la denominación ATCC nº PTA-5091.

11. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 10, que disminuye en al menos 50%, en un ensayo de unión competitiva, la unión del anticuerpo de control a la proteína.

12. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 10 o reivindicación 11, que comprende una secuencia de aminoácidos que comparte al menos 85% de identidad con una secuencia seleccionada de SEC ID nº: 9, SEC ID nº: 10y SEC ID nº:11.

13. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, que comprende una secuencia de aminoácidos que comparte al menos 85% de identidad con una secuencia seleccionada de SEC ID nº: 12, SEC ID nº: 13 y SEC ID nº: 14.

14. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 10 o reivindicación 11, que comprende secuencias de aminoácidos que corresponden a SEC ID nº: 9, SEC ID nº: 10, y SEC ID nº: 11, SEC ID nº: 12, SEC ID nº: 13 y SEC ID nº: 14.

15. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 13 o reivindicación 14, que comprende una región VH que comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a SEC ID nº: 3, y una región VL que comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a SEC ID nº: 4.

16. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 15, que se puede obtener a partir de un hibridoma que presenta la denominación ATCC nº PTA-5091.

17. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 10 o reivindicación 11, que comprende una secuencia de aminoácidos que comparte al menos 85% de identidad con una secuencia seleccionada de SEC ID nº:

21, SEC ID nº: 22 y SEC ID nº: 23.

18. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 10, reivindicación 11 o reivindicación 17, que comprende una secuencia de aminoácidos que comparte al menos 85% de identidad con una secuencia seleccionada de SEC ID nº: 24, SEC ID nº: 25 y SEC ID nº: 26.

19. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 10 o reivindicación 11, que comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a SEC ID nº: 21, SEC ID nº: 22, SEC ID nº: 23, SEC ID nº: 24, SEC ID nº: 25 y SEC ID nº: 26.

20. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 18 o reivindicación 19, que comprende una región VH que comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a SEC ID nº: 7, y una región VL que comprende una secuencia de aminoácidos que corresponde a SEC ID nº: 8.

21. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, 9-14 y 17-19, que está humanizado.

22. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de cualquier reivindicación anterior, que inhibe la secreción de inmunoglobulina en al menos 40%.

23. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 1, que es un IgG1.

24. Compuesto conjugado que comprende un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 1-22, enlazado a un resto efector y/o a un marcador detectable.

25. Compuesto conjugado según la reivindicación 24, en el que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno se conjuga a un marcador detectable.

26. Compuesto conjugado según la reivindicación 25, en el que el marcador detectable es un compuesto radioactivo, un compuesto fluorescente, una enzima, un sustrato, una etiqueta epitópica, o un tóxico.

27. Compuesto conjugado según la reivindicación 25, en el que el marcador detectable es un agente citotóxico.

28. Compuesto conjugado según la reivindicación 24, en el que el resto efector es un resto de detección, un resto activable, un agente quimioterapéutico, una lipasa, un antibiótico, un resto quimioatrayente, un modulador inmunitario, o un radioisótopo.

29. Composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o un compuesto conjugado según cualquiera de las reivindicaciones 24-28.

30. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o un compuesto conjugado según cualquiera de las reivindicaciones 24-28, para uso en terapia.

31. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o un compuesto conjugado según cualquiera de las reivindicaciones 24-28, para uso en el tratamiento de cáncer.

32. Anticuerpo, fragmento de unión a antígeno, o compuesto conjugado según la reivindicación 31, en el que el cáncer es un neoplasma de células plasmáticas.

33. Anticuerpo, fragmento de unión a antígeno, o compuesto conjugado según la reivindicación 32, en el que el neoplasma de células plasmáticas es mieloma múltiple, mieloma de hueso, plasmacitoma extramedular, macroglobulinemia (incluyendo macroglobulinemia de Waldenstrom), enfermedad de cadenas pesadas, amiloidosis primaria y gammopatía monoclonal de significancia desconocida.

34. Anticuerpo, fragmento de unión a antígeno, o compuesto conjugado según la reivindicación 31, en el que el cáncer es un cáncer no de células plasmáticas.

35. Anticuerpo, fragmento de unión a antígeno, o compuesto conjugado según la reivindicación 34, en el que el cáncer de células no plasmáticas es leucemia linfocítica crónica.

36. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o un compuesto conjugado según cualquiera de las reivindicaciones 24-28, para uso en el tratamiento de síndrome de hiperviscosidad.

37. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, o un compuesto conjugado según cualquiera de las reivindicaciones 24-28, para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria.

38. Anticuerpo, fragmento de unión a antígeno, o compuesto conjugado según la reivindicación 37, en el que la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), trombocitopenia, artritis reumatoide (RA), anemia hemolítica autoinmunitaria, o miastenia grave.

39. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 31, para la administración después de o en 5 combinación con uno o más fármacos inmunosupresores e inmunomoduladores, y en el que el cáncer es mieloma.

40. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 31, para la administración después de o en combinación con un inmunomodulador, y en el que el cáncer es mieloma.

41. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en combinación con uno o más fármacos inmunosupresores e inmunomoduladores para uso en el tratamiento de mieloma.

10 42. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en combinación con un inmunomodulador para uso en el tratamiento de mieloma.