USO DE UNA COMBINACIÓN DE CICLOSPORINA E INTERFERONES PEGILADOS PARA TRATAR LA HEPATITIS C (HCV).

Uso de un conjugado de interferón con un polímero soluble en agua,

en combinación con ribavirina, y de ciclosporina A en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de HCV, en el que el paciente no respondía a un tratamiento de la infección por HCV con un interferón o interferón pegilado, solo o en combinación con ribavirina

La invención se refiere al uso de un conjugado de interferón con un polímero soluble en agua, en particular, interferón alfa pegilado, en asociación con ciclosporina A o un derivado de ciclosporina A, para el tratamiento de la hepatitis C (HCV).

Varios tipos de interferones, en particular, interferones alfa, están aprobados para el tratamiento de HCV crónica., p. ej., interferón alfa-2b (INTRON®), interferón de consenso (INFERGEN®), así como formas pegiladas de estos y otros interferones como interferón alfa-2a pegilado (PEGASYS®) o interferón alfa-2b pegilado (PEGINTRON®). Dichos interferones también se usan frecuentemente en combinación con ribavirina para el tratamiento de infecciones por HCV.

Los interferones alfa no pegilados exhiben una semivida relativamente corta, de modo que los pacientes de HCV normalmente tienen que ser tratados tres veces a la semana. A pesar de este régimen de dosificación, se observa un incremento intermitente en la carga viral en los días libres de administración de fármaco. Los interferones pegilados, es decir derivados de interferón que comprenden un resto de polietilenglicol (PEG) unido covalentemente, exhiben una velocidad de depuración más lenta en comparación con el correspondiente interferón no pegilado, y una semivida más prolongada. Las concentraciones superiores sostenidas de interferones pegilados pueden mantener un efecto antiviral casi constante sobre la HCV y hacen posible la administración una o dos veces por semana. En pacientes con HCV crónica, se ha observado que un régimen de interferón alfa-2a pegilado, dado una vez a la semana, es un tratamiento más eficaz que un régimen de interferón alfa-2a no pegilado dados tres veces por semana. Véase N Engl J Med, Vol. 343, pp. 1666-1672 (2000). Se ha observado que es eficaz el interferón de consenso más ribavirina en pacientes de HCV crónicos resistentes a terapia estándar. Véase J Gastroenterol, Vol. 37, pp. 732-736 (2002)

La ciclosporina A (SANDIMUN®, NEORAL®) es un agente inmunosupresor muy conocido y particular usado para la prevención del rechazo de trasplantes, incluyendo el rechazo del trasplante de hígado. Por otra parte, se ha encontrado que la ciclosporina A suprime la replicación del genoma del HCV en hepatocitos humanos cultivados infectados con HCV. Véase Hepatology, Vol. 38, pp. 1282-1288 (2003).

Por otra parte, se ha mostrado en un experimento con 120 pacientes que una combinación de ciclosporina A e interferón alfa-2b es significativamente más eficaz en el tratamiento de HCV crónica que un tratamiento con interferón alfa-2b solo. Véase J Gastroenterol, Vol. 38, pp. 567-572 (2003). El beneficio se alcanzaba principalmente en pacientes con una alta carga viral y genotipo 1 de HCV.

También se ha presentado un estudio piloto de una combinación de ciclosporina A e interferón alfacon-1 en el tratamiento de la infección con el genotipo 1 de HCV en pacientes no respondedores previos. No mostraba el efecto deseado ya que los no respondedores previos no alcanzaban una respuesta sostenida a la terapia pero proporcionaba una evidencia indirecta de que la ciclosporina A puede aumentar la actividad del interferón contra HCV. Véase J Clin Gastroenterol, Vol. 36, No. 4, pp. 352-355 (2003).

La presente invención proporciona el tratamiento de un paciente que tiene infección por HCV, en particular, una forma crónica de la misma, el uso de ciclosporina A o un derivado de ciclosporina A en asociación con un conjugado de interferón con un polímero soluble en agua en una cantidad eficaz para aliviar o eliminar uno o más de los signos

o síntomas de HCV, p. ej., eficaz para disminuir detectablemente el RNA de HCV medido en una muestra de suero de un sujeto, en particular, un ser humano, tratado mediante dicho método. El uso de acuerdo con la invención puede ser ventajoso para tratar sujetos que todavía no han recibido ningún tratamiento para HCV o que no respondían a otro tratamiento, p. ej., un tratamiento con interferón solo o con una combinación de interferón y ribavirina.

En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de ciclosporina A o un derivado de ciclosporina A en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de HCV en asociación con un conjugado de interferón con un polímero soluble en agua, y en otro aspecto más al uso de un conjugado de interferón con un polímero soluble en agua en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de HCV en asociación con ciclosporina A o un derivado de ciclosporina A.

La ciclosporina A y los derivados de ciclosporina A son conocidos y se describen, p. ej., en la Patente de EE. UU. Nº

4.117.118 o la Patente Europea Nº EP 0 539 319. Derivados de ciclosporina A incluyen profármacos de ciclosporina A como los descritos, p. ej., en J Peptide Res, Vol. 63, pp. 147-154 (2004). Las formulaciones de ciclosporina A descritas, p. ej., en EP 0 539 319 o la Patente de EE. UU. Nº 5.234.625 forman una microemulsión en un ambiente

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acuoso, particularmente como la disponible comercialmente bajo el nombre comercial NEORAL®.

Las formulaciones farmacéuticas de ciclosporina A o el derivado de la misma son preferiblemente un "preconcentrado para microemulsión" según se indica anteriormente, cuyos componentes o ingredientes individuales son farmacéuticamente aceptables, p. ej., cuando se prevé la administración oral para uso oral.

Además del ingrediente activo de ciclosporina, tales composiciones de "preconcentrado para microemulsión" comprenden generalmente:

1) una fase hidrófila;

2) una fase lipófila; y

3) un tensioactivo.

La ciclosporina es transportada en la fase lipófila. Adecuadamente, las fases tanto hidrófila como lipófila pueden servir como medio portador.

Los "preconcentrados para microemulsión" de la invención son de un tipo que proporciona microemulsiones de aceite en agua (o/w). Sin embargo, como se apreciará, las composiciones de preconcentrado para microemulsión pueden contener pequeñas cantidades de agua o por otra parte rasgos estructurales finos característicos de las microemulsiones, p. ej., de tipo o/w o de agua en aceite (w/o). De acuerdo con esto, debe entenderse que el término "preconcentrado para microemulsión", según se usa en la presente memoria, abarca tales posibilidades.

Las microemulsiones obtenidas al poner en contacto las composiciones de "preconcentrado para microemulsión" de la invención con agua u otro medio acuoso exhiben estabilidad termodinámica, esto es, permanecen estables a temperaturas ambiente, p. ej., sin enturbiamiento o formación o precipitación de gotículas de tamaño de emulsión regulares, durante períodos de tiempo prolongados. Aunque el límite superior de dilución con agua no es crítico, una dilución de 1:1, preferiblemente 1:5 partes en peso ("preconcentrado para microemulsión":H2O) o más será generalmente apropiada. Preferiblemente, al poner en contacto con agua, las composiciones de "preconcentrado para microemulsión" proporcionan microemulsiones que tienen un tamaño de partícula medio de menos de 1.500 angstroms (Å), más preferiblemente de menos de 1.000 Å o 1.100 Å, p. ej., hasta 150 Å o 200 Å.

Se entiende que los conjugados de interferón con un polímero soluble en agua incluyen especialmente conjugados con homopolímeros de poli(óxido de alquileno), tales como PEG o polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados, copolímeros de los mismos y copolímeros de bloques de los mismos. Como una alternativa a los polímeros basados en poli(óxido de alquileno), pueden usarse materiales eficazmente no antigénicos, tales como dextrano, polivinilpirrolidonas, poliacrilamidas, poli(alcoholes vinílicos), polímeros basados en carbohidratos y similares. Tales conjugados de interferón-polímero se describen en las Patentes de EE. UU. Nº 4.766.106 y 4.917.888, las Patentes Europeas Nº EP 0 236 987 y EP 0 510 356 y la Publicación Internacional Nº WO 95/13090. Puesto que la modificación polimérica reduce suficientemente las respuestas antigénicas, el interferón extraño no necesita ser completamente autólogo. El interferón usado para preparar conjugados de polímero puede prepararse a partir de un extracto de mamífero, tal como interferón humano, de rumiante o bovino, o producirse recombinantemente. Se prefieren conjugados de interferón con PEG, también conocidos como... [Seguir leyendo]

1. Uso de un conjugado de interferón con un polímero soluble en agua, en combinación con ribavirina, y de ciclosporina A en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de HCV, en el que el paciente no respondía a un tratamiento de la infección por HCV con un interferón o interferón pegilado, solo o en combinación con

5 ribavirina.

2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el RNA de HCV medido en una muestra de suero del paciente tratado se disminuye detectablemente.

3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, para tratar HCV crónica.

4. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el conjugado de interferón con un 10 polímero soluble en agua es un interferón pegilado o un interferón alfa pegilado.

5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el interferón pegilado se selecciona de interferón de consenso pegilado, interferón alfa-2a pegilado o interferón alfa-2b pegilado.

6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el interferón pegilado es interferón alfa-2a pegilado o interferón alfa-2b pegilado.

15 7. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la ciclosporina A está en un preconcentrado para microemulsión.

8. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la ciclosporina A se administra en dosis divididas, de dos a cuatro dosis al día, dando como resultado una dosificación total de aproximadamente 2-15 mg/kg/día.

20 9. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el interferón pegilado se administra parenteralmente de una a tres veces por semana, o una o dos veces por semana.

10. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la duración del tratamiento varía de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 100 semanas.

11. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el paciente está infectado con HCV 25 seleccionado del genotipo 1, 2 y 3 de HCV.

12. Un uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el HCV es del genotipo 1.

13. Un uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el HCV es del genotipo 2 o 3.

14. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el paciente ha sufrido un trasplante de hígado antes del tratamiento de HCV.