USO DE UN INHIBIDOR DE QUINASA P38 PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS PSIQUIATRICOS.

El uso de un compuesto que es 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,

2-dimetilpropil)-nicotinamida, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento o la profilaxis de uno o más trastornos psiquiátricos

La presente invención se refiere a un nuevo uso farmacéutico de un compuesto que es conocido en la técnica como un inhibidor de quinasa p38. Más específicamente, la presente invención se refiere al uso de un derivado de nicotinamida en el tratamiento o en la profilaxis de trastornos psiquiátricos.

P38 es una serina quinasa que desempeña un papel principal en la inflamación (Schieven GL, 2005. Curr. Top. Med. Chem. 5: 921-928) y, por lo tanto, es considerada un objetivo molecular para las enfermedades inflamatorias clásicas (Kumar et al., 2003. Nat. Rev. Drug Disc. 2: 717-726, Saklatuala et al., 2004. Curr Opin. Pharmacol. 4: 372-377). Los inhibidores sintéticos de molécula pequeña han sido diseñados en un intento de tratar el dolor, el mieloma múltiple y la artritis reumatoide (Peiffer et al., 2006. Curr. Top. Med. Chem. 6: 113-149). Sin embargo, su utilidad podría extenderse para explorar otras afecciones, particularmente en neuropsiquiatría, donde las evidencias de mecanismos inflamatorios son evidentes en los trastornos de depresión, de ansiedad, de esquizofrenia y del sueño.

Citoquinas pro-inflamatorias, tales como IL-1, IL-6 y TNF, tienen comúnmente una presencia elevada en el plasma de pacientes deprimidos (Elenkov IJ et al., 2005. Neuroimmunomod. 12: 255-269, Hayley S et al., 2005. Neurosci. 135: 659-678, Raison CL et al., 2006. Trends in Immuno. 27: 24-31) y pacientes bipolares, tanto en la fase depresiva como en la fase maníaca (O'Brien SM. et al., 2006. J. Affective Disorders. 90: 263-267.). En animales, una inyección sistémica de dichas citoquinas pro-inflamatorias tiene como resultado un comportamiento similar a una enfermedad, que puede imitar algunos de los síntomas observados en la depresión en seres humanos, que puede ser revertida mediante fármacos antidepresivos (Simen BB et al., 2006. Biol Psychiatry. 59: 775-785). Estas citoquinas pueden incrementar la actividad de los transportadores de monoaminas, objetivos moleculares conocidos de los antidepresivos, a través de un mecanismo dependiente de p38 (Zhu et al., 2006. Neuropsychopharmacol. Ahead of print, Prasad HC et al., 2005. PNAS. 102: 11545-11550). Los inhibidores de p38, o los mecanismos que tienen el potencial de reducir los mediadores pro-inflamatorios, pueden estabilizar una actividad transportadora de monoaminas y podrían ser, por lo tanto, fármacos antidepresivos. El receptor soluble de TNF, etanercept, que secuestra el señalamiento TNF, ha demostrado eficacia en el alivio de síntomas clínicos de psoriasis en fatiga y en síntomas de depresión asociados con la afección (Tyring S. et al., 2006. Lancet. 367: 29-35.). Al igual que la depresión, la ansiedad, normalmente evidente bajo condiciones de estrés, es regulada también por el sistema inmune y las citoquinas pro-inflamatorias (Holden RJ & Pakula IS. 1999. Med Hypotheses. 52: 155-162, Pitsavos C et al., 2006. Atherosclerosis. 185: 320-326). Los inhibidores de p38, al bloquear el señalamiento de las citoquinas pro-inflamatorias, tienen, por lo tanto, el potencial de tratar múltiples facetas de los trastornos depresivos y de ansiedad.

Los efectos de los inhibidores de p38 en la depresión pueden ser valorados usando estudios controlados con placebo, aleatorios, doble ciego, comparados con un comparador efectivo, clínicamente activo, en pacientes con trastornos depresivos mayores con niveles elevados de citoquinas pro-inflamatorias inicialmente enriquecidos para pérdida de energía, de placer, de interés y con retraso psicomotor.

Se ha informado también de niveles de TNF elevados en modelos animales de esquizofrenia y en pacientes esquizofrénicos. Estos niveles elevados de citoquinas pro-inflamatorias pueden ser normalizados mediante fármacos antipsicóticos (Paterson GJ et al., 2006. J. Psychopharmacol. Ahead of print, Zhang XY et al., 2005. Neuropsychopharmacol. 30 : 1532-1538). A pesar de una carencia de una asociación genética entre TNF y esquizofrenia (Shirts BH et al., 2006. Schizophr. Res. 83: 7-13.), los inhibidores de p38 pueden tener todavía utilidad en este trastorno psiquiátrico cuando las rutas de señalamiento inflamatorio están alteradas en la patofisiología de la enfermedad.

TNF e IL-6 están también elevados en sujetos normales con privación de sueño (Vgontzas AN et al. 2004 J Clin Endo Metab. 89: 2119-2126), in subjects with insomnia (Vgontzas AN et at 2002 Metabolism 7: 887-892.), en sujetos con apnea del sueño (Hatipoglu U & Rubinstein 1. 2003 Respiration 70: 665-671., Alberti A et al. 2003 J Sleep Res. 12: 305-311, Yokoe T et al. 2003. Circulation. 107: 1129-1134). Etanercept ha sido usado también para demostrar reducciones en somnolencia en pacientes con apnea del sueño (Vgontzas AN et al. 2004 J Clin endocrinol Metab.

89: 4409-4413) sugiriendo que los fármacos que inhiben las citoquinas pro-inflamatorias pueden devolver la arquitectura del sueño a la normalidad.

La solicitud de patente WO03/068747 (SmithKline Beecham Corporation) divulga una serie de derivados de nicotinamida que son útiles como inhibidores de p38. El compuesto 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida se describe específicamente en la misma.

La solicitud de patente WO03/097062 (Merck & Co. Inc.) divulga benzimidazoles e imidazopiridinas sustituidas con fenilo, que son, al mismo tiempo, inhibidores de quinasa p38 e inhibidores de receptor de adenosina A1 para su uso en el tratamiento, entre otros, de depresión, ansiedad, psicosis y esquizofrenia (véase, página 20, líneas 12-16; página 21, líneas 12-14, reivindicación 16), indicados en una larga lista de enfermedades.

Según la presente invención, se proporciona el compuesto 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2dimetilpropil)-nicotinamida

**(Ver fórmula)**

o un solvato o sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento o en la profilaxis de uno o más trastornos psiquiátricos. Las sales del compuesto de la presente invención están también incluidas dentro del alcance de la invención y pueden comprender, por ejemplo, sales de adición de ácido, resultantes de una reacción de un ácido con un átomo de nitrógeno básico presente.

Las sales incluidas dentro del término “sales farmacéuticamente aceptables” se refieren a sales no tóxicas del compuesto de la presente invención. Las sales representativas incluyen las sales siguientes: acetato, bencenosulfato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro, trimetilamonio y valerato.

Preferentemente, el compuesto 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida está en la forma de una base libre.

Tal como se usa en la presente memoria, el término “solvato” se refiere a un complejo de estoiquiometría variable formado por un soluto (en la presente invención, el compuesto 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2dimetilpropil)-nicotinamida o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo) y un solvente. Dichos solventes para el propósito de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferentemente, el solvente usado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de solventes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, etanol y ácido acético. La totalidad de dichos solvatos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

El compuesto 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, puede ser preparado según los procedimientos descritos en la solicitud de patente WO03/068747 (como el ejemplo 36).

En una realización, el trastorno psiquiátrico es depresión, incluyendo episodio depresivo... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto que es 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida, o

un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en la preparación de un medicamento para su uso en el

tratamiento o la profilaxis de uno o más trastornos psiquiátricos. 2. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2dimetilpropil)-nicotinamida.

3. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el trastorno psiquiátrico es depresión.

4. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el trastorno psiquiátrico es esquizofrenia.

5. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el trastorno psiquiátrico es ansiedad. 6. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el trastorno psiquiátrico es un trastorno del sueño.

7. 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de uno o más trastornos psiquiátricos.

8. Un producto de combinación que comprende 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)nicotinamida, o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con uno o más de los agentes siguientes, para el tratamiento o la prevención de trastornos psiquiátricos: i) antipsicóticos; ii) antidepresivos; iii) ansiolíticos; y iv) estabilizadores del estado de ánimo.