Uso de un compuesto para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de una lesión producida por una reperfusión post-isquémica.

La presente invención se refiere al uso del compuesto CR-6 (3, 4-dihidro-6-hidroxi-7-metoxi-2, 2-dimetil-1 (2H)-benzopirano) o de un compuesto derivado, para el tratamiento de una lesión producida en determinados individuos como consecuencia de la reperfusión tras un episodio de isquemia cerebral. Esta lesión se denomina lesión por reperfusión y se asocia a determinados signos precoces como es la hiperemia reactiva cuando ocurre la reperfusión post-isquémica. En la presente invención se demuestra que no todos los individuos que han sufrido isquemia van a responder favorablemente al tratamiento con este compuesto, sino solamente aquellos que presenten signos de lesión por reperfusión, donde dicho signo es hiperperfusión o hiperemia reactiva. La hiperperfusión se considera que tiene lugar cuando el flujo sanguíneo cerebral aumenta por encima de un 20% del valor basal, condición que no se da en todos los sujetos que han sufrido isquemia/reperfusión cerebral

Uso de un compuesto para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de una lesión producida por una reperfusión post-isquémica.

La presente invención se refiere al uso del compuesto CR-6 (3,4-dihidro-6-hidroxi-7-metoxi-2,2-dimetil-1(2H)-benzopirano) o de un compuesto derivado, para el tratamiento de una lesión producida en determinados individuos como consecuencia de la reperfusión tras un episodio de isquemia cerebral. Esta lesión se denomina lesión por reperfusión y se asocia a determinados signos precoces como es la hiperemia reactiva cuando ocurre la reperfusión post-isquémica. En la presente invención se demuestra que no todos los individuos que han sufrido isquemia van a responder favorablemente al tratamiento con este compuesto, sino solamente aquellos que presenten signos de lesión por reperfusión, donde dicho signo es hiperperfusión o hiperemia reactiva. La hiperperfusión se considera que tiene lugar cuando el flujo sanguíneo cerebral aumenta por encima de un 20% del valor basal, condición que no se da en todos los sujetos que han sufrido isquemia/reperfusión cerebral.

Estado de la técnica anterior

La reperfusión es actualmente la mejor estrategia para proteger el cerebro contra el daño isquémico, y la trombolisis con rtPA es el único tratamiento aprobado para el ictus isquémico (isquemia) en Europa y Norte América. Estudios preclínicos han demostrado que una oclusión de la arteria cerebral media (ACM) seguida de una reperfusión causa menos daño que una oclusión permanente de la ACM en ratas (Menezawa et al., 1992. Stroke, 23: 552-559; Rogers et al., 1997. Stroke; 28: 2060-2065). No obstante, la reperfusión conlleva algunos riesgos, como una transformación hemorrágica o edema, los cuales podrían ser atribuidos, al menos en parte, al daño o herida por reperfusión (Pan et al., 2007. Neuroradiology, 49: 93-102). El daño postisquémico asociado a la reperfusión está bien documentado en el corazón (Kutala et al., 2007. Antioxid. Redox Signal. 9: 1193-1206) y en los órganos trasplantados (Jamieson y Friend, 2008. Front. Biosci., 13: 221-235), pero la evidencia de que ocurre lesión por reperfusión en el cerebro humano ha resultado más difícil de encontrar. Datos experimentales obtenidos en ciertos modelos de ratas sometidas a la oclusión intraluminal de la ACM (Aronowski et al., 1997. J. Cereb. Blood Flow Metab., 17: 1048-1056) evidencian el daño de la reperfusión en el contexto preclínico. Estos estudios evidencian que las manifestaciones del daño por reperfusión pueden depender de varios factores como la duración de la oclusión de la ACM o factores genéticos. Esto sugiere que la lesión por reperfusión podría ser una variable en el ictus humano (isquémico o hemorrágico), así como factores genéticos también podrían estar involucrados, al igual que la duración y el grado de reducción del flujo pueden diferir en cada paciente. El daño por reperfusión se atribuye a varios efectos de ésta, como el estrés oxidativo (Chan, 1996. Stroke, 27: 1124-1129), el daño de la barrera hematoencefálica (BBB) (del Zoppo y Mabuchi, 2003. J. Cereb. Blood Flor. Metab., 23: 879-894), y de la acumulación de leucocitos en los vasos sanguíneos (del Zoppo et al., 1991. Stroke, 22: 1276-1283), la infiltración al parénquima cerebral (Zhang et al., 1994. J. Neurol. Sci., 125: 3-10) de plaquetas (Chong et al., 2001. Acta Pharmacol. Sin., 22: 679-684), la activación del complemento (D' Ambrosio et al., 2001. Mol. Med., 7: 367-382) y la transformación hemorrágica (Pan et al., 2007. Neuroradiology, 49: 93-102). La reperfusión puede inducir un incremento en el flujo sanguíneo por encima de niveles basales, como se ha visto en animales (Tasdemiroglu et al., 1992. Am. J. Phvsiol., 263:H533-6; Tsuchidate et al., 1997. J. Cereb. Blood Flow. Metab., 17: 1066-1073). En humanos, la hiperperfusión después de una trombolisis se encontró en el 40% de los pacientes (Kidwell et al., 2001. Neurology, 57: 2015-2021).

El CR-6 es un derivado sintético de la vitamina E con capacidad de secuestrar especies reactivas de nitrógeno. Se ha demostrado previamente que CR-6 tiene efectos beneficiosos contra el daño causado por el estrés oxidativo in vitro (Montoliu et al., 1999. Biochem. Pharmacol., 58: 255-61; Sanvicens et al., 2006. J. Neurochem., 98: 735-747) e in vivo (Miranda et al., 2007. Free Radic. Biol. Med., 43: 1494-1498). Los ensayos clínicos con otros compuestos antioxidantes para el tratamiento de la isquemia/reperfusión han fracasado, pese a las evidencias preclínicas de sus beneficios. Por tanto, sería necesario aumentar el número de recuperaciones de pacientes que sufran lesiones como consecuencia de haber padecido una isquemia.

Explicación de la invención

La presente invención se refiere al uso del compuesto CR-6 (3,4-dihidro-6-hidroxi-7-metoxi-2,2-dimetil-1(2H)-benzopirano) o de un compuesto derivado, para el tratamiento de una lesión producida como consecuencia de una hiperperfusión ocurrida después de una isquemia. En la presente invención se demuestra que no todos los individuos que han sufrido isquemia van a responder favorablemente al tratamiento con CR-6 o de un compuesto derivado, sino solamente aquellos que presenten signos de lesión por reperfusión, donde la reperfusión es hiperperfusión o hiperemia reactiva. La hiperperfusión se considera que tiene lugar cuando el flujo sanguíneo cerebral aumenta por encima de un 20% de los valores basales, condición que no se da en todos los sujetos que han sufrido isquemia/reperfusión cerebral.

CR-6 o compuestos derivados mejoran la eficacia del tratamiento de daños por isquemia con reperfusión consiguiendo un efecto sorprendente en el tratamiento de las lesiones. El significado del término eficacia que se emplea en la presente invención se refiere al mayor número de recuperaciones de individuos, tratados con CR-6 o derivados, que sufren lesiones asociadas a hiperemia post-isquémica, respecto del colectivo de pacientes con isquemia con reperfusión que no muestran signos que anticipan que se va a producir lesión por reperfusión. Gracias a este aumento de la eficacia se pueden seleccionar antioxidantes derivados de CR-6, no contemplados en el estado de la técnica para este uso, para poder curar las lesiones citadas y asimismo, esta selección evitaría el posible abandono del tratamiento de la isquemia con reperfusión con estos compuestos por falta de eficacia en el colectivo de pacientes que padezcan isquemia con reperfusiones de cualquier tipo, con hiperemia o sin ella.

Es decir, la selección de pacientes con las características citadas, es un aspecto determinante en el tratamiento de la isquemia con reperfusión mediante CR-6 o sus derivados cuando aparecen signos precoces que anticipan que se va a producir lesión por reperfusión. Un signo precoz es la hiperperfusión o hiperemia reactiva cuando ocurre la reperfusión post-isquémica. La hiperperfusión se considera que tiene lugar cuando el flujo sanguíneo cerebral aumenta por encima de un 20% del valor basal.

Como se muestra en los ejemplos, se ha ensayado el compuesto CR-6 en ratas sometidas a un episodio de isquemia cerebral por oclusión de la arteria cerebral media de 90 minutos de duración, seguido de reperfusión. CR-6 se ha administrado de forma oral dos horas después del comienzo de la isquemia. De estos resultados se deriva que es factible trasladar este tratamiento a la práctica clínica. Además, se ha valorado el déficit neurológico de los animales, se ha cuantificado el volumen de infarto cerebral, el flujo sanguíneo durante la isquemia y en la reperfusión, y se ha correlacionado la hiperperfusión con un mayor daño cerebral. También se ha determinado el contenido tisular de glutatión, y se ha determinado la expresión en el cerebro de proteínas pro- inflamatorias como la isoforma inducible de la ciclooxigenasa (Cox-2), que se ha localizado primordialmente en neuronas de la zona afectada por la isquemia.

Los resultados muestran que CR-6 atenúa el déficit neurológico, reduce el volumen de infarto cerebral, reduce el consumo de glutatión, así como ciertos procesos inflamatorios, y previene la rotura de la barrera hematoencefálica, particularmente en los sujetos que desarrollan hiperemia reactiva.

En determinados sujetos, la reperfusión puede inducir un daño adicional denominado "lesión por reperfusión" caracterizada por mayor estrés... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula general I,

donde R₁ y R₄ son iguales o diferentes y se seleccionan de entre H ó un alquilo (C₁-C₄);

R₂ y R_a son iguales o diferentes y se selecciona de entre H, OH, un alquilo (C₁-C₄) o un alcoxilo (O-(C₁-C₄));

R₅ se selecciona de entre H y un grupo alquilo (C₁-C₄) y

R₆ es un grupo alquilo (C₁-C₁₀),

para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de una lesión producida por una reperfusión post-isquémica, donde el flujo sanguíneo al inicio de la reperfusión es igual o superior a un 20% del valor basal.

2. Uso del compuesto según la reivindicación 1 donde R₁ es H, R₂ es un alcoxilo (O-(C₁)), R₃ es un hidroxilo, R₄ es H, R₅ es un grupo alquilo (C₁-C₄) y R₆ es un grupo alquilo (C₁-C₄).

3. Uso del compuesto según la reivindicación 2, donde R₅ y R₆ son un grupo metilo.

4. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la reperfusión post-isquémica es cerebral.

5. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración oral o parenteral.

6. Uso del compuesto según la reivindicación 5, donde el medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración oral.

7. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el medicamento incluye al menos un excipiente farmacológicamente aceptable.

8. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el medicamento incluye al menos un vehículo farmacológicamente aceptable.

9. Uso del compuesto según la reivindicación 8, donde el vehículo farmacológicamente aceptable es una sustancia grasa y el medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración oral.

10. Uso del compuesto según la reivindicación 9 donde la sustancia grasa es aceite de oliva.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el medicamento comprende además otra sustancia activa.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el medicamento se administra en dos tomas de 100 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal, por vía oral.

13. Uso según la reivindicación 12, donde la primera toma se administra a partir de entre el momento en el que se produce la reperfusión y 60 minutos después del inicio de la reperfusión.

14. Uso según la reivindicación 13, donde la primera toma se administra a partir de entre 15 y 45 minutos después del inicio de la reperfusión.

15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, donde las dos tomas se administran con una diferencia de tiempo de entre 4 y 8 horas.