Uso de un poliuretano filmógeno que se aplica en productos para el cuidado del cabello,

de una mezcla de este poliuretano entre otros o con otros polímeros o copolímeros de uretano y otros monómeros en preparaciones farmacéuticas para la aplicación dérmica y transdérmica de principios activos, en el que el poliuretano filmógeno es un poliuretano carboxilado neutralizado de reacción completamente terminada que comprende el producto de reacción de (1) un o varios ácido(s) carboxílico(s) sustituido(s) con 2,2-hidroximetilo, representado(s) por la fórmula I en la que R significa hidrógeno o alquilo C1-20, presente en una cantidad por peso que es suficiente para producir 0,35-2,25 miliequivalentes de la funcionalidad de carboxilo por gramo de poliuretano, (2) 10-90% por peso, referidos al peso del poliuretano, de un o varios compuesto(s) orgánico(s) que poseen, en cada caso, no más de dos átomos de hidrógeno activos, y (3) un o varios diisocianato(s) orgánico(s) en una cantidad que es suficiente para reaccionar con los átomos de hidrógeno activos del ácido carboxílico sustituido con 2,2hidroximetilo y los compuestos orgánicos, con excepción del hidrógeno en el carboxilato del ácido carboxílico sustituido con 2,2-hidroximetilo

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona con el uso de polímeros filmógenos para el cuidado del cabello del grupo de los poliuretanos y preparaciones farmacéuticas conteniendo estos polímeros para el cuidado del cabello para la aplicación dérmica y transdérmica de principios activos. Las preparaciones farmacéuticas son aplicadas en forma líquida en la piel. Ellas forman allí mediante evaporación del disolvente –también contenido-una película flexible, que no se advierte cosméticamente, se adhiere bien y no es pegajosa, y de la cual procede una emisión de principio activo controlada a la piel o a través de la piel a la circulación sistémica.

La piel humana como órgano de destino de la aplicación farmacológica se aprovecha presentemente en dos aspectos: por un lado se aplica localmente principios activos para el tratamiento de diferentes enfermedades dérmicas como soriasis o neurodermitis. Por otro lado es posible administrar en forma transdérmica principios activos para el tratamiento de enfermedades sistémicas y para la sustitución hormonal.

En la aplicación local dominan las preparaciones semisólidas como pomadas, cremas o geles. La administración transdérmica se realiza generalmente mediante sistemas transdérmicos terapéuticos como parches de matriz o de depósito. Recientemente se usa también productos semisólidos (geles hidroalcólicos como, a guisa de ejemplo, Testogel®) para una aplicación transdérmica.

En las formulaciones de gel que se encuentra en el mercado para la aplicación transdérmica los principios activos por penetrar están presentes como solución en alcohol. Ellos son espesados mediante un polímero (por ejemplo ácido poliacrílico) y aplicados una vez por día en la piel en forma de un gel hidroalcohólico.

Debido a que los alcoholes evaporan después de poco tiempo también el principio cuenta sólo con un período corto para penetrar la epidermis. Más del 90% del principio activo, por lo tanto, no llegan a la sangre, sino permanecen en su mayor parte en la superficie de la piel. La pérdida rápida del disolvente causa una sobresaturación que frecuentemente origina una cristalización de los principios activos. Una penetración se hace entonces considerablemente más difícil, ya que el principio activo puede difundir a la piel sólo en forma disuelta.

Residuos de principios activos no fijados en la piel implican el riesgo de una pérdida de dosis y también de una contaminación de la vestimenta o de otras personas.

En particular en las administraciones transdérmicas se requiere frecuentemente áreas de aplicación muy grandes para transportar las cantidades de principio activo necesarias a través de la piel. Esto requiere grandes volúmenes de gel de varios mililitros por dosis individual. Los pacientes perciben esto como un manejo poco práctico y desagradable.

Finalmente, no es posible un control de la liberación de los principios activos durante un período prolongado en las preparaciones de gel clásicas.

A diferencia de lo anterior en los sistemas terapéuticos transdérmicos es posible, ciertamente, una liberación controlada de los principios activos, sin embargo, usualmente el número de las dosificaciones ofrecidos es limitado por motivos de logística de comercialización. Una dosificación individual, específica para el paciente se puede dar sólo de manera limitada. También en cuanto al área de contacto del sistema terapéutico transdérmico con la piel hay límites para las posibles variaciones de dosificación. Parches con un tamaño más allá de 20 cm2 ofrecen poca comodidad de portar debido a su fijación en un área grande de la piel. Otras desventajas son las irritaciones de la piel causadas por la capa adhesiva del parche, así como un menoscabo cosmético. Además, la producción de parches transdérmicos requiere de aparatos y procedimientos complicados.

Para muchas de las desventajas referidas se ha ofrecido ya en el pasado propuestas de solución. Así se reivindica en el documento EP1150661B1 un aerosol tópico que contiene una composición filmógena y uno o varios principios activos. Este aerosol contiene, entre otros componentes, polímeros filmógenos. Aplicado sobre la piel, éste produce una película flexible, con buena adhesión y que permite la respiración.

El documento US2003/0007944 A da a conocer una composición filmógena que contiene poliuretano para la liberación de principios activos cosméticos o terapéuticos.

El objetivo de la presente invención es crear una preparación farmacéutica alternativa que –aplicada en la piel-forme una película mejorada en comparación con las preparaciones conocidas en cuanto a la permeabilidad de principios activos.

Este objetivo se logra inventivamente por el uso de un poliuretano filmógeno que se aplica comúnmente en productos para el cuidado del cabello, o de una mezcla de este poliuretano con diferentes otros polímeros en composiciones farmacéuticas para la aplicación dérmica o transdérmica de principios activos.

Se ha detectado que los poliuretanos usados en medios para el cuidado del cabello poseen sorprendentemente propiedades favorables similares en cuanto a su flexibilidad, durabilidad en la piel y actividad respiratoria como las preparaciones de polímeros conocidos (como, a guisa de ejemplo, Eudragit®) con una permeabilidad de principio activo claramente mayor.

Para ello los poliuretanos filmógenos son disueltos o suspendidos junto con uno

o varios principios activos en un disolvente apropiado y con adición de coadyuvantes

opcionales, y la preparación farmacéutica así formada es aplicada en forma líquida en la piel. También es posible la aplicación de la preparación farmacéutica así formada en la uña, por ejemplo, para el tratamiento de soriasis de uña o micosis de uña (onicomicosis).

Después de la evaporación del disolvente en la piel la preparación farmacéutica forma una película delgada, flexible, invisible. De la película formada puede emitirse en forma controlada uno o varios principios activos a través del depósito de polímero generado a la piel o a través de la piel a la circulación sistémica. El método de aplicación propuesto aquí se caracteriza por una aplicación sencilla, por ejemplo mediante rociar o pincelar la preparación farmacéutica, una dosificación flexible y una liberación controlable de los principios activos durante un período prolongado. La película generada exhibe una buena adhesión en la piel con un potencial irritante bajo y una apariencia que no es notoria. Mediante la fijación en la película en la piel se evita la pérdida de principio activo a través del contacto con la ropa o una contaminación de otras personas. Otra ventaja de la presente invención es que a diferencia de la producción de parches transdérmicos no se requieren aparatos o procedimientos costosos. Los diferentes componentes son simplemente disueltos o suspendidos en el disolvente y envasados. La aplicación de la solución puede realizarse independientemente de las características de la piel. A diferencia de los parches que debieran ser colocados en un sitio libre de pelo, liso, los pelos o arrugas presentes no son un problema en este caso.

Durante la evaporación del disolvente no se presenta recristalización alguna de los principios activos usados. Más bien se genera una solución sobresaturada que exhibe una actividad termodinámica alta. Esto favorece determinantemente la penetración del principio activo en la piel. Aún en la película seca el principio activo no cristaliza, sino está presente en forma disuelta. Esto permite una difusión dentro de la película, de manera que el principio activo pueda difundirse aún después de secar la película hacia la interfase y ser emitida a la piel. En la formulación puede incorporarse o bien un principio activo individual, o varios principios activos (por ejemplo, estrógenos como etinil estradiol en combinación con gestágenos como levonorgestrel) que luego son transportados juntos, respectivamente paralelos a través de la piel. Gracias a los poliuretanos para el cuidado del cabello se evita la recristalización del principio activo y se favorece simultáneamente la absorción de éste termodinámicamente a través de la piel.

Los polímeros para el cuidado del cabello apropiados para el uso inventivo en preparaciones farmacéuticas pertenecen al grupo de los poliuretanos. Los poliuretanos usados en los productos...

1. Uso de un poliuretano filmógeno que se aplica en productos para el cuidado del cabello, de una mezcla de este poliuretano entre otros o con otros polímeros o copolímeros de uretano y otros monómeros en preparaciones farmacéuticas para la aplicación dérmica y transdérmica de principios activos, en el que el poliuretano filmógeno es un poliuretano carboxilado neutralizado de reacción completamente terminada que comprende el producto de reacción de

(1) un o varios ácido(s) carboxílico(s) sustituido(s) con 2,2-hidroximetilo, representado(s) por la fórmula I en la que R significa hidrógeno o alquilo C1-20, presente en una cantidad por peso que es suficiente para producir 0,35-2,25 miliequivalentes de la funcionalidad de carboxilo por gramo de poliuretano,

**(Ver fórmula)**

(2) 10-90% por peso, referidos al peso del poliuretano, de un o varios

compuesto(s) orgánico(s) que poseen, en cada caso, no más de dos átomos de hidrógeno 15 activos, y

(3) un o varios diisocianato(s) orgánico(s) en una cantidad que es suficiente para reaccionar con los átomos de hidrógeno activos del ácido carboxílico sustituido con 2,2hidroximetilo y los compuestos orgánicos, con excepción del hidrógeno en el carboxilato del ácido carboxílico sustituido con 2,2-hidroximetilo.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el poliuretano filmógeno que se aplica en productos para el cuidado del cabello es un copolímero de poliuretano 14AMP-acrilato.

3. Uso según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la concentración de polímero en la solución asciende a 0,01-40%, preferentemente a 5-30%.

4. Preparación farmacéutica líquida que contiene además de uno o varios de los

poliuretanos para el cuidado del cabello referidos en las reivindicaciones 1 a 3:

- 0,01-30% (p/p) de uno o varios principios activos, -0,01-99,98% (p/p) de uno o varios disolventes, -opcionalmente 0,01-20% (p/p) de uno o varios ablandadores, -opcionalmente 0,01-10% (p/p) de uno o varios humectantes, -opcionalmente 0,01-10% (p/p) de uno o varios emulsionantes y/o – opcionalmente 0,01-15% (p/p) de uno o varios promotores de permeabilidad.

5. Preparación farmacéutica líquida según la reivindicación 4 en forma de una solución, emulsión o suspensión.

6. Preparación farmacéutica líquida según la reivindicación 4 ó 5 para la aplicación transdérmica de un principio activo.

7. Preparación farmacéutica líquida según la reivindicación 6 que contiene uno o varios principios activos seleccionados del grupo de los: -los andrógenos testosterona y sus ésteres (como, por ejemplo, testosterona dipropionato), 7-metil-11-fluor-19-nortestosterona o 7-metil-19-nortestosterona, -los estrógenos etinilestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrona, estrana, estriol, estetrol y estrógenos equinos conjugados,

- los gestágenos progesterona, hidroprogesterona caproato, levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, drospirenona, didrogesterona, norelgestromina, levonorgestrel, dienogest, danazol, linestrenol, etonogestrel, medrogestona, nestorona y ciproteronacetato,

- los antagonistas del m-colinoceptor escopolamina, cloruro de trospio, tiotropio y homatropina,

- las prostaglandinas dinoprost, misoprostol, sulproston y gemeprost;

- así como finasterida, raloxifeno, nicotina, oxitocina, nitroglicerina, fentanilo, naloxon, bupropion, clonidina, propranolol, metoprolol, diltiazem, nicardipino, captorilo, isosorbida dinitratro, dimetilisosorbida, talinolol, lidocaína, propipocaína, diazepam, midazolam, metilfenidato, paratormon, rotigotina, insulina, heparina, oxibutinina, sufaguanidina y/o zidovudina,

incluyendo sus formas quirales y sales farmacéuticamente aceptables.

8. Preparación farmacéutica líquida según la reivindicación 4 ó 5 para la

aplicación dérmica de un principio activo.

9. Preparación farmacéutica líquida según la reivindicación 8 que contiene uno o

varios principios activos, seleccionados del grupo de los:

- los oligómeros de catequinas que se cuentan entre los taninos, oligómeros de galotaninos con derivados de flavano, ácidos fenolcarboxílicos, ácido gálico y sus derivados azúcares esterificados,

- los antisépticos clorhexidina, triclosan y etracridina,

- los antibióticos ácido fusidínico, eritromicina, roxitromicina, claritromicina, espiramicina, minocilina, clindamicina, neomicina B, kanamicina, gentamicina, amikacina, tobramicina, netilmicina, metronidazol, nimorazol, tinidazol polimixina B, colistina, tirotricina, bacitracina, mupirocina y cefalexina,

- los antimicóticos cetonazol, itraconazol, amfotericina B, griseofulvina, fluconazol, amorolfina, flucitosina, terbenafina, naftifina, ciclopirox, natamicina, nistatina, ácido undecilénico e isoconazol,

- los corticosteroides tópicos metilprednisolona aceponato, clobetasol propionato, mometasona furoato, hidrocortisona, betametasona-17-benzoato, prednicarbat, diflucortolona valerato, triamcinilona acetónido, amcinonid, desoximetasona, fluocortolona y fluticasona,

- los inmunomoduladores tópicos (macrólidos) tacrolimo y pimercrolimo,

- los antihistamínicos azelastina, fexofenadina, levocabastina, lorotadina, mizolastina, clemastina, bamipina, cetirizina, dimetidina, ketotifeno y emdastina,

- los inmunosupresores ciclosporina, azatioprina y micofenolatmofetilo,

- las antralinas cignolina y ditranol,

- los análogos de vitamina D3 caclipotriol y tacalcitol,

- los retinoides tópicos tretinoina, isotretinoina, acitretina, adapaleno y tazaroteno,

- los citostáticos metotrexato, 5-fluorouracilo, 5-hidroxitamoxifeno, piritiona de zinc y fludarabina,

- derivados de estilbeno protectores de UV,

- los extractos vegetales extracto de te verde, extracto de centella asiática, extracto de corteza de sauce, extracto de abedul, aceite del árbol de te, extracto de hoja de olivo, extracto de Aloe Vera, extracto de caléndula, extracto de la flor de la pasión, extracto de hamamelis, extracto de manzanilla, extracto de hojas de uva ursina y extracto de regaliz, por ejemplo, como ácido 18β-glicirretínico (combinación Zn) o sus mezclas, así como

- urea, ácido láctico, éster de ácido fumárico, ácido azelaico, hidroquinona,

peróxido de benzoilo, benzoato de bencilo, cetoprofeno, ibuprofeno. salicilato, naproxeno, diclofenaco-Na y sales, cetorolac, indometacina, piroxicam, nicotinamida, ftalatos de dipropilo, aminopirina, flufenaminoácido, cetofifeno, polidocanol, oligonucleótidos, ARNsi y ribozimas, nucleótidos señuelo de ARN, aciclovir, penciclovir, idoxudridina, trifluridina, vidarabina, tromantadina, ácido 5-aminolevulínico, lidocaína, procaína y cinchocaína, inclusive en sus formas quirales y sales farmacéuticamente aceptables.

10. Preparación farmacéutica líquida según una de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizada porque el disolvente es compatible con la piel y volátil.

11. Preparación farmacéutica líquida según la reivindicación 10, que contiene

uno o varios disolventes seleccionados del grupo: -etanol, -isopropanol, -acetato de etilo, -siliconas volátiles, -acetona o

– agua.

12. Preparación farmacéutica líquida según la reivindicación 10 u 11, caracterizada porque el disolvente es una mezcla acuosa de disolvente cuya proporción de agua es inferior a 50% (p/p).

13. Preparación farmacéutica líquida según una de las reivindicaciones 4 a 12, caracterizada porque es rociable y contiene eventualmente además un propulsor.

14. Recipiente de aplicación conteniendo una preparación farmacéutica líquida según una de las reivindicaciones 4 a 12, en particular en forma de un rodillo, de una botella rociadora de bombeo, de un bote de aerosol, de un tubo, de una botella con pincel o de una botella de pipeta.

15. Parche flexible, con buena adherencia, no pegajoso, cosméticamente discreto para la aplicación dérmica o transdérmica de un principio activo obtenible mediante aplicación de una preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 6 a 13 en la piel y a continuación evaporación del disolvente.