Uso de estriol en la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patología cardiovascular.

Uso de estriol en la preparación de una formulación farmacéutica de administración vaginal para la preparación o el tratamiento de atrofia urogenital por déficit estrogénico en mujeres con riesgo de padecer patología cardiovascular

Uso de estriol en la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patología cardiovascular.

Esta invención se refiere a un método para prevenir el riesgo de desarrollar una patología cardiovascular a nivel sistémico asociado a la terapia estrogénica que comprende administrar por vía vaginal una formulación de estriol caracterizada por constituir un sistema capaz de autolimitar la absorción de estriol.

Estado de la técnica

Los estrógenos y otras hormonas sexuales femeninas se producen principalmente en los ovarios y actúan a lo largo de la vida sobre distintos tejidos y órganos. Las células de estos órganos, entre los que destacan la mama y el útero, poseen receptores para los estrógenos y para otras hormonas. Las hormonas estrogénicas ejercen su acción uniéndose a dichos receptores y poniendo en marcha distintos procesos fisiológicos o patológicos. Entre otras funciones fisiológicas, son las responsables del desarrollo y las modificaciones que la mama y el útero sufren en los distintos periodos de la vida (pubertad, embarazo, lactancia, menopausia). Pero los estrógenos pueden intervenir también en procesos patológicos, induciendo, por ejemplo, enfermedades coronarias, accidentes cerebro- vasculares o enfermedades tromboembólicas.

Durante el climaterio femenino se da una disminución progresiva de la producción de estrógenos por los ovarios que suele ir acompañada de una serie de signos, síntomas y patologías. El signo principal es la desaparición de la menstruación (menopausia) y la aparición de múltiples síntomas de naturaleza hormonal y psíquica, siendo los trastornos vasomotores (sofocos y sudoración) y la atrofia genitourinaria los más comunes.

Al descender la producción de estrógenos ocurre una gradual disminución de la mucosa vaginal, uretral y vesical. Al hacerse mas marcada esta atrofia, pueden aumentar los síntomas genitales -prurito y ardor vaginal, vaginitis atrófica, dispareunia y sangrados traumáticos- y los urológicos -infecciones a repetición, disuria e incontinencia urinaria-. El déficit hormonal desencadena además una disminución del tejido de sostén que puede provocar prolapsos e incontinencia de orina al esfuerzo.

Aunque la atrofia urogenital es consecuencia natural del climaterio y la menopausia, los trastornos asociados frecuentemente repercuten en la calidad de vida de la mujer, por lo que es importante que los médicos detecten tempranamente su presencia e indiquen un tratamiento.

Se debe tener en cuenta que los síntomas de atrofia vaginal y la necesidad de tratamiento son mayores cuanto mayor es la edad de la mujer posmenopáusica. Sin embargo, a mayor edad las probabilidades de padecer una patología cardiovascular es mayor, ya que el riesgo de sufrir una enfermedad tromboembólica, coronaria o cerebrovascular aumenta con la edad.

A pesar de que la terapia estrogénica suele ser muy eficaz en la reversión de la atrofia urogenital por déficit hormonal, por los riesgos que conlleva no se recomienda su uso en mujeres con atrofia vaginal que tienen antecedentes de patología tromboembólica venosa (por ejemplo, trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar) o de enfermedad coronaria o cerebrovascular (tales como infarto de miocardio o ictus). Por el mismo motivo, tampoco se recomienda en mujeres que tienen probabilidad elevada de padecer una enfermedad cardiovascular, como es el caso de las mujeres posmenopáusicas de mayor edad.

Aunque la atrofia urogenital por déficit estrogénico no siempre requiere tratamiento sistémico mediante una terapia de reemplazo hormonal por vía oral sino que se prefiere la administración de estrógenos por vía vaginal, se debe tener en cuenta que esta vía no está exenta de riesgos. Las hormonas estrogénicas administradas localmente pueden absorberse y pasar a nivel sistémico aumentando el riesgo de causar enfermedades coronarias, accidentes cerebrovasculares (ictus) y/o enfermedades tromboembólicas.

El estriol es uno de los estrógenos utilizados en el tratamiento de la atrofia urogenital, en particular por vía vaginal. Las formulaciones vaginales de estriol actualmente comercializadas se suelen administrar en una dosis de 0,5 mg/día (500 μg/día) durante las primeras 2-3 semanas de tratamiento, seguida de una dosis de 0,5 mg 2 o 3 veces/semana pero, por los riesgos que conllevaría, no se recomienda su administración en mujeres que han padecido o tienen elevada probabilidad de padecer una enfermedad cardiovascular.

En consecuencia, el alivio de la atrofia urogenital por déficit estrogénico en mujeres que han sufrido enfermedad coronaria, ictus o enfermedad tromboembólica venosa o que tienen probabilidad elevada de padecer una enfermedad cardiovascular es una cuestión aún sin resolver. En particular, es un problema no resuelto en aquellas mujeres posmenopáusicas más alejadas de la menopausia, es decir de mayor edad.

Resumen de la invención

Los inventores de la presente han encontrado que, sorprendentemente, ciertas formulaciones vaginales de estriol constituyen un sistema capaz de autolimitar la absorción de estriol.

Han visto que, al comenzar el tratamiento con las formulaciones de la presente invención, cuando el epitelio vaginal está atrófico, se produce una absorción baja de estriol que se manifiesta en un área bajo la curva (AUC) concentración plasmática de estriol versus tiempo menor de 1000 pg/mlxh, preferiblemente menor de 750 pg/mlxh. Una vez que la administración repetida de estas formulaciones ha conseguido revertir la atrofia vaginal, hecho que, sorprendentemente, ocurre a los pocos días (entre los 3 y 15 días, mayoritariamente entre los 7 y 10 días) de iniciado el tratamiento, la absorción de estriol es insignificante y el área bajo la curva ha descendido de forma significativa respecto a la inicial, pasando a ser menor de 500 pg/ml x h, preferiblemente menor de 250 pg/ml x h. Por lo tanto, las formulaciones de la presente invención pueden ser utilizadas sin riesgo o con riesgo significativamente reducido para el tratamiento o la prevención de la atrofia urogenital en mujeres con probabilidad elevada de padecer una enfermedad cardiovascular o en mujeres que han padecido una enfermedad cardiovascular.

Los inventores de la presente han visto también que, sorprendentemente, al hacer el tratamiento de la atrofia vaginal con las formulaciones comercialmente disponibles la exposición sistémica al estriol no muestra cambios significativos a lo largo del tratamiento (aunque al final el epitelio se ha vuelto eutrófico) mientras que, como ya se mencionó, con las formulaciones de la presente invención la exposición sistémica desciende notablemente durante el tratamiento.

En consecuencia, la administración por vía vaginal de las formulaciones de estriol de la presente invención permite prevenir y/o tratar la atrofia urogenital por déficit estrogénico al mismo tiempo que consigue evitar o disminuir muy significativamente el riesgo asociado a la terapia estrogénica de provocar una enfermedad cardiovascular.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere por lo tanto al uso de estriol en la preparación de formulaciones farmacéuticas vaginales capaces de autolimitar la absorción de esta hormona, útiles en la prevención o el tratamiento de la atrofia urogenital por déficit estrogénico en mujeres que han padecido o tienen elevada probabilidad de padecer una enfermedad cardiovascular.

Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un método para prevenir el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular a nivel sistémico asociado a la terapia estrogénica que comprende administrar por vía vaginal una formulación de estriol caracterizada por capacidad de autolimitar la absorción de esta hormona.

Descripción detallada de la invención

En el contexto de la presente invención se considera que mujeres con elevada probabilidad de padecer una enfermedad cardiovascular son aquellas que tienen antecedentes de una enfermedad cardiovascular, o aquellas que tienen factores de riesgo establecidos: edad, susceptibilidad genética (por ejemplo antecedentes familiares), patologías concomitantes (hipertensión arterial, hipercolesterolemia, diabetes, etc.) y estilo de vida (tabaquismo, sedentarismo, obesidad, dieta rica en grasas, etc.).

En el contexto de la presente invención las patologías cardiovasculares incluyen cualquier enfermedad o trastorno del sistema cardiovascular relacionada... [Seguir leyendo]

1. Uso de estriol en la preparación de una formulación farmacéutica de administración vaginal para la prevención o el tratamiento de la atrofia urogenital por déficit estrogénico en mujeres con probabilidad elevada de padecer una patología cardiovascular o que padecen o han padecido una patología cardiovascular, estando dicha formulación caracterizada por su capacidad de autolimitar la absorción de estriol.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la formulación farmacéutica proporciona un área bajo la curva de concentración plasmática de estriol en función del tiempo menor de 750 pg/ml x h después de la administración de dosis diarias repetidas durante un tiempo entre 1 y 4 semanas.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que la formulación farmacéutica proporciona un área bajo la curva menor de 500 pg/ml x h.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que la formulación farmacéutica proporciona un área bajo la curva menor de 300 pg/ml x h.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que la formulación farmacéutica proporciona un área bajo la curva menor de 150 pg/ml x h después de la administración de dosis diarias repetidas durante un tiempo entre 2 y 3 semanas.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la formulación farmacéutica proporciona niveles plasmáticos de estriol menores de 50 pg/ml después de la administración diaria repetida durante un tiempo entre 1 y 4 semanas.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que la formulación farmacéutica proporciona niveles plasmáticos de estriol menores de 30 pg/ml después de la administración diaria repetida durante un tiempo entre 2 y 3 semanas.

8. Uso de estriol de acuerdo con la reivindicación 1 en el que las mujeres son mujeres posmenopáusicas.

9. Uso de estriol de acuerdo con la reivindicación 1 u 8 en el que las mujeres tienen probabilidad elevada de padecer o padecen o han padecido una enfermedad coronaria, ictus, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar.

10. Uso de acuerdo con las reivindicaciones anteriores en el que la formulación farmacéutica permite administrar una dosis de estriol menor o igual de 0,3 mg/día.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 en el que la dosis de estriol es menor o igual de 0,1 mg/día.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 en el que la dosis de estriol está entre 0,002 y 0,07 mg/día.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 17 en el que la dosis de estriol está entre 0,01 y 0,05 mg/día.

14. Uso de estriol en la preparación de una formulación farmacéutica de administración vaginal para la prevención del riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular a nivel sistémico asociado a la terapia estrogénica, estando dicha formulación caracterizada por su capacidad de autolimitar la absorción de estriol.