COMPUESTOS CON ACTIVIDAD INHIBITORIA DE FACTORES DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS.

Derivados de 1,4-dihidroxibenceno útiles en la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas a la actividad biológica de los factores de crecimiento para fibroblastos.

COMPUESTOS CON ACTIVIDAD INHIBITORIA DE FACTORES DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (FGFs)

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a derivados de 1 , 4-dihidroxibenceno de fórmula (1) y a sus aplicaciones terapéuticas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los factores de crecimiento para fibroblastos ácido (aFGF) y básico (bFGF) son dos polipéptidos cuyas propiedades bioquímicas y biológicas son muy similares y son considerados paradigmáticos para toda la familia de factores de crecimiento para fibroblastos (FGFs) a la que pertenecen. Actualmente la familia de FGFs humanos está formada por 22 miembros que a su vez están divididos en 6 subfamilias.

Los distintos FGFs se han descrito como reguladores de procesos biológicos complejos como desarrollo embrional, angiogénesis, cicatrización de heridas, regeneración nerviosa, inflamación crónica y cáncer. Estos procesos requieren de la integración especial y temporal de varias respuestas celulares, incluyendo supervivencia celular, proliferación, migración e invasión, y diferenciación celular. Todas esas respuestas o funciones son inducidas o moduladas por la interacción de los FGFs con los receptores de tirosinquinasa FGF (FGFRs) .

A diferencia de otros factores de crecimiento, los FGFs actúan en conjunto con heparina o heparansulfato proteoglicano (HSPG) para activar los FGFRs. La unión de FGF y HSPG al dominio extracelular del FGFR induce la dimerización del receptor, activación y autofosforilación de múltiples residuos de tirosina en el dominio citoplasmático del receptor [eg. Beenken, A, et al. (2009) Nat. Rev. Drug Discov. 8, 235-252].

La angiogénesis es un proceso caracterizado por la formación de nuevos vasos sanguíneos en un tejido o en un órgano que tiene lugar en determinadas situaciones fisiológicas normales, por ejemplo, en la cicatrización de heridas, en el desarrollo fetal y embrionario y en la formación del corpus luteum, endometrio y placenta. La angiogénesis constituye, además, la base etiológica de ciertos estados patológicos, por ejemplo, cáncer, ateroesclerosis, hipertensión pulmonar primaria, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, obesidad, endometriosis, ovarios quísticos, psoriasis, dermatitis alérgica, retinopatía

diabética, artritis reumatoide, sinovitis, entre otras. [eg. Carmeliet, P. (2003) Nat. Med. 9,

653-660]. Por tanto, se cree que la antiangiogénesis, puede ser una forma de tratamiento

de estas enfermedades, en particular, del cáncer, y, especialmente, de los tumores

sólidos. Cuando los tumores sólidos se malignizan, inducen la formación de densas redes

5 vasculares mediante las que reciben los aportes necesarios para el crecimiento y eliminan

los productos de su catabolismo. Así, inhibiendo la formación de esa red vascular se

provoca el colapso del tumor por falta de nutrientes y autointoxicación.

Los FGFs son promotores muy importantes de la angiogénesis [eg. Ye-Rang, Y., et

al. (2010) J. Tissue Eng., 1-18; Javerzat, S. (2002) Trends Mol. Med., 8, 483-489] y una

1 O expresión inapropiada de FGFs podría contribuir al desarrollo de cánceres y otro tipo de

patologías. Por ello, la inhibición de la actividad de FGFs tiene un efecto antiangiogénico.

Los FGFs inducen, independientemente de su actividad angiogénica, directamente

la proliferación de numerosos tipos de células tumorales [eg. Bieker, R., et al. (2003)

Cancer Res. 63, 7241-7246; Polnaszek, N., et al. (2003) Cancer Res. 63, 5754-5760;

15 Kono, K., et al. (2003) J. Neurooncol. 63, 163-171; Rosini, P., et al. (2002) Prostate 53,

310-321; Yura, Y., et al. (2001) J. Oral. Pathol. Med. 30, 159-167]. También se ha

demostrado que la actividad de FGFs está ligada a la resistencia de las células tumorales

a drogas anticancerosas, siendo posible revertir dicha resistencia mediante la inactivación

de FGFs [Song, S., et al. (2000) PNAS 97, 8658-8663, Pardo, O. E., et al. (2003) Mol. Gel/.

20 Biol. 23, 7600-7610; Zhang, Y., et al. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 426-433; Song,

S., et al. (2001) Cancer Res. 61, 6145-6150]. En consecuencia, además del efecto

antiangiogénico, la inhibición de la actividad de FGFs tiene otros efectos potencialmente

positivos en la terapia antitumoral.

Existen numerosos agentes antiangiogénicos en diferentes estados de desarrollo

25 clínico para oncología [Krueger, E.A., et al. (2001) Seminars in Oncology 28, 570-576], de

los que un considerable número son polipéptidos que el organismo utiliza para

contrarrestar el efecto de los reguladores positivos de la angiogénesis [Hagedorn, M. &

Bikfalvi, A. (2000) Crit. Rev. Onc. Hemat. 34, 89-11 0]. Sin embargo, cuando dichos

polipéptidos se comparan con compuestos de peso molecular considerablemente inferior,

30 se ponen de manifiesto sus inconvenientes farmacológicos.

Sigue existiendo, por tanto, la necesidad de encontrar compuestos no

polipeptídicos que tengan actividad inhibitoria de la actividad de los FGFs y que sean

potencialmente útiles en el tratamiento de efermedades angiodependientes, tumorales y

no tumorales.

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Los inventores de la presente han observado que ciertos derivados de 1, 4

dihidroxibenceno son inhibidores de la actividad proliferativa inducida por bFGF sobre

células endoteliales. Por tanto, dichos compuestos son potencialmente útiles en el tratamiento del cáncer, especialmente en el tratamiento de tumores sólidos. Asimismo, dichos derivados del ácido gentísico y del dobesilato son también potencialmente útiles en el tratamiento de otras enfermedades no-tumorales angio-dependientes, por ejemplo, artritis reumatoide, endometriosis, obesidad, arterioesclerosis, restenosis, psoriasis, etc.

Por tanto, un primer aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula (1) o una de sus sales, solvatos, formas polimórficas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables (1)

en donde: X es un grupo de fórmula S03M o COZR4, donde: M es H o metal alcalino; 15 Z es O o NR4, en el que R4 es H o un radical alquilo C1_6; Y es O o NH; R1

es un grupo R3COOM, en el que R3 es un diradical alifático o aromático C1 -C10 y M

tiene el mismo significado que el indicado anteriormente; R2

es H, OR4 o NHR4, en el que R4 tiene el mismo significado que el indicado anterior20 mente.

Un segundo aspecto de esta invención se refiere a la composición farmacéutica que comprende al menos compuesto de fórmula (1) o una de sus sales, solvatos, formas polimórficas, estereoisómeros o profármacos junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un tercer aspecto de esta invención se refiere al uso de dichos compuestos de fórmula (1) en la prevención o el tratamiento de patologías dependientes de la actividad biológica de al menos uno de los FGFs en un mamífero.

En otros aspectos adicionales, esta invención se refiere al uso de los derivados de

30 fórmula (1) para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia o radioterapia, así como su utilización en la elaboración de un kit diagnóstico de patologías vinculadas con la actividad biológica de los FGFs.

Los términos quot;alquilo C1-Csquot;, quot;alquilo C1-C4quot; y quot;alquilo C1-C3quot; se refieren a radicales

derivados de hidrocarburos saturados, lineales o ramificados, de 1 a 6, 1 a 4 o 1 a 3

átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, etc.

Los términos quot;diradical alifático o aromático C1 -C1ºquot; y quot;diradical alifático C1-Csquot; y

5 quot;diradical alifático C1-C3quot; se refieren a derivados de hidrocarburos alifáticos o aromáticos

de 1 a 1 O átomos de carbono con dos centros radicales, por ejemplo metileno, etano-1 , 2

diilo (dimetileno) , propano-1 , 3-diilo (trimetileno) , etc.

El término quot;formas polimórficasquot; incluye cualquier forma cristalina o amoría de un

compuesto de fórmula (1) que sea farmacéuticamente aceptable.

1 O El término quot;solvatoquot; incluye cualquier forma cristalina de un compuesto de fórmula

(1) que tenga moléculas de cualquier solvente incluidas en el retículo cristalino y que sea

farmacéuticamente aceptable. En particular, el término quot;hidratoquot; se refiere a cualquier

forma cristalina que incluye moléculas de agua.

El término quot;sales o profármacos farmacéuticamente aceptablesquot; incluye cualquier

15 sal, éster, amida, etc. susceptible de ser utilizada en formas farmacéuticas y que es capaz

de proporcionar in vivo, directa o indirectamente, un compuesto de fórmula (1) . La

naturaleza de la sal no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (1)

(1)

o una de sus sales, solvatos, formas polimórficas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables. en donde: X es un grupo de fórmula S03M o COZR4, donde:

M es H o metal alcalino;

Z es O o NR4, en el que R4es H o un radical alquilo C1.6; Y es O o NH; R1 es un grupo R3COOM, en el que R3es un diradical alifático o aromático C1 -C1º y M tiene el mismo significado que el indicado anteriormente;

R2

es H, OR4 o NHR4, en el que R4tiene el mismo significado que el indicado anteriormente 2. Compuesto según reivindicación 1 en el que:

X es un grupo de fórmula COZR4, en el que Z es O y R4es H o un radical alquilo C1-C4 YesO; R1es un grupo R3COOM, en el que R3es un diradical alifático C1-Cs y M es H o metal alcalino;

R2

es un grupo OR4, en el que R4 tiene el mismo significado que el señalado anteriormente 3. Compuesto según la reivindicación 2 en el que:

X es un grupo de fórmula COZR4, en el que Z es O y R4 un radical alquilo C1-C3; YesO; R1 es un grupo R3COOM, en el que R3es un diradical alifático C1-C3y M es H o metal alcalino; R2 es un grupo OH.

4. Compuesto según la reivindicación 3 seleccionado del grupo formado por los ácidos 3-[4-hidroxi-3- (metoxicarbonil) fenoxi]-3-oxopropanoico y 4-[4-hidroxi-3 (metoxicarbonil) fenoxi]-4-oxobutanoico.

5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (1) , según se ha definido en las reivindicaciones anteriores, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Uso de un compuesto de fórmula (1) , según se ha definido en las 1O reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una patología mediada por al menos un FGF en un mamífero.

7. Uso según la reivindicación 6 en la preparación de una composición 15 farmacéutica para la prevención o el tratamiento de cáncer.

8. Uso según la reivindicación 6 en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades no tumorales angiodependientes.