Uso de bajas dosis de estriol por vía vaginal para prevención y/o tratamiento de atrofia urogenital por déficit estrogénico

Uso de estriol en bajas dosis.

Esta invención se refiere al uso de bajas dosis de estriol por vía vaginal en la prevención y/o el tratamiento de atrofia urogenital por déficit estrogénico.

Estado de la técnica

Se considera el climaterio como una fase transitoria en la vida de una mujer, situada entre la etapa reproductiva y la no reproductiva. Durante el climaterio se da una disminución progresiva de la producción de estrógenos por los ovarios que suele ir acompañada de una serie de signos, síntomas y patologías.

El signo principal de esta transición es la desaparición de la menstruación (menopausia) y la aparición de múltiples síntomas de naturaleza hormonal y psíquica, siendo los trastornos vasomotores (sofocos y sudoración) y la atrofia genitourinaria los más comunes.

Con la progresiva disminución de los estrógenos en la peri y posmenopausia ocurre una gradual disminución de la mucosa vaginal, uretral y vesical. Al hacerse mas marcada esta atrofia, pueden aumentar los síntomas genitales -prurito y ardor vaginal, vaginitis atrófica, dispareunia y sangrados traumáticos- y los urológicos -infecciones a repetición, disuria e incontinencia urinaria-. El déficit hormonal desencadena además una disminución del tejido de sostén que puede provocar prolapsos e incontinencia de orina al esfuerzo.

Aunque la atrofia urogenital es consecuencia natural del climaterio y la menopausia, los trastornos asociados frecuentemente repercuten en la calidad de vida de la mujer, por lo que es importante que los médicos detecten tempranamente su presencia e indiquen un tratamiento.

El déficit estrogénico no sólo se da en el climaterio sino también en otras situaciones -como el postparto-, produciéndose asimismo atrofias urogenitales que se podrían tratar.

La terapia hormonal sustitutiva con estrógenos se aplica buscando corregir o disminuir las consecuencias de la carencia hormonal, y produce efectos beneficiosos sobre los síntomas vasomotores y urogenitales, disminuye la pérdida de masa ósea y el riesgo cardiovascular, pero también incrementa el riesgo de padecer ciertos tipos de cáncer -en particular de mama o endometrio- y otras patologías -por ejemplo tromboembolismo e hipertensión-.

Debido a estos riesgos asociados, los protocolos convencionales generan preocupación, que lleva a médicos y pacientes a continuamente demandar propuestas menos tóxicas del reemplazo hormonal.

En el caso de la atrofia urogenital no siempre es necesario el tratamiento sistémico de los síntomas mediante la terapia de reemplazo hormonal por vía oral. Una alternativa es la administración de estrógenos por vía vaginal. Sin embargo, esta vía no está exenta de riesgos puesto que las hormonas estrogénicas administradas localmente podrían favorecer una proliferación endometrial indeseada y esta hiperplasia, en caso de ser importante, podría degenerar en cáncer hormono- dependiente.

El estriol es uno de los estrógenos utilizados en el tratamiento de la atrofia urogenital, en particular por vía vaginal.

Las formulaciones de estriol actualmente comercializadas están diseñadas para la administración vaginal de una dosis de 0,5 mg/día (500 µg/día) durante las primeras 2-3 semanas de tratamiento, seguida de una dosis de 0,5 mg 2 o 3 veces/semana.

Resumen de la invención

Tal como se mencionó anteriormente, existe la necesidad de contar con regímenes de administración vaginal de estriol para la prevención y/o el tratamiento de la atrofia urogenital que proporcionen tanto seguridad como eficacia y, en consecuencia, tengan mayor aceptación por médicos y pacientes, redundando entonces en mayor adhesión al tratamiento y mejor calidad de vida de las pacientes.

Los inventores de la presente han encontrado que, sorprendemente, la administración de menos de 500 microgramos (500 µg = 0,5 g) de estriol al día permite alcanzar estos objetivos, revertiendo la atrofia urogenital sin producir hiperplasia endometrial.

Estas bajas dosis de estriol son efectivas y seguras independientemente del tipo de formulación que se utilice.

En consecuencia, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de estriol en la preparación de una composición farmacéutica de administración vaginal para la prevención y/o el tratamiento de la atrofia urogenital por déficit estrogénico, en el que dicha composición es administrada de tal manera que la paciente recibe una dosis de estriol menor de 0,5 mg/día.

Descripción detallada de la invención

Una realización de la presente invención se refiere al uso de estriol en dosis menores o iguales a 0,3 mg/día para la prevención y/o el tratamiento de atrofia urogenital por déficit estrogénico.

Otra realización aún más preferida se refiere al uso de estriol en dosis menores o iguales a 0,1 mg/día.

Otra realización particularmente preferida se refiere al uso de estriol en dosis entre 0,002 y 0,05 mg/día (2 y 50 µg/día).

Otra realización especialmente preferida se refiere al uso de estriol en dosis entre 0,02 y 0,05 mg/día (20 y 50 µg/día).

Las composiciones farmacéuticas utilizadas en la presente invención pueden ser cualesquiera de las conocidas por un experto en la materia que permitan la administración de dosis menores de 0,5 mg/día de estriol. Puede estar, por ejemplo, en forma sólida (cápsulas, comprimidos, etc.), semisólida (geles, cremas, etc.), líquida o de espuma. Y puede contener cualesquiera de los excipientes conocidos por un experto en la materia.

Debido a la elevada seguridad del régimen de administración de estriol de la presente invención, la prevención o el tratamiento de la atrofia urogenital podría ser mantenido sin interrupciones durante un largo tiempo, por ejemplo meses o años.

Ensayo

La eficacia del uso de bajas dosis de estriol en el tratamiento de la atrofia urogenital se manifiesta a través del siguiente ensayo "in vivo" no limitativo.

Formulaciones

En este estudio se probaron dos formulaciones conteniendo cada una 0,005% (p/p) de estriol.

Para la disolución del principio activo, se preparó una disolución madre de estriol en glicerina. Para ello se añadieron 25 mg de estriol micronizado a 50 g de glicerina vegeta, se agitó durante 1 hora y se verificó la completa disolución del estriol.

Para la preparación de la formulación en crema (Formulación 1), por una parte se calentaron 20 g de base autoemulsionable en fase externa acuosa Neo PCL o/w a 75°C bajo agitación magnética, mientras que por otra parte se disolvieron 40 mg de Bronopol en 70 mL de agua purificada a 75°C. Se añadió de forma gradual la solución de bronopol (acuosa, w) sobre la base autoemulsionable (oleosa, o) y, bajo agitación continua, se disminuyó la temperatura hasta alcanzar 30°C. Sin dejar de agitar, se añadieron 10 gramos de la solución de estriol en glicerina anteriormente preparada, para obtener una formulación de estriol 0,005% con la siguiente composición:

Para la preparación de la formulación en gel (Formulación 2) se disolvieron 40 mg de Bronopol en 88 mL de agua purificada y se añadieron lentamente, bajo agitación continua, 2 g de Natrosol. Por último, sin dejar de agitar, se añadieron 10 gramos de la solución de estriol en glicerina, para obtener una formulación de estriol 0,005% con la siguiente composición:

Valoración del efecto sobre la atrofia vaginal

En este estudio se utilizaron un total de 8 ratas Wistar Han hembras ovariectomizadas que se distribuyeron aleatoriamente en 2 grupos con 4 animales cada uno. El grupo A fue tratado con Formulación 1 mientras que el grupo B con la Formulación 2.

Luego de transcurridos 18 días desde la recepción de los animales ovariectomizados, se realizaron varios frotis vaginales de forma periódica a cada rata hasta comprobar el estado menopáusico (en particular la atrofia vaginal) en todas las ratas, determinando el índice de maduración del epitelio vaginal.

Una vez iniciado el tratamiento se administraron las formulaciones 1 (Crema estriol 0,005%) y 2 (Gel estriol 0,005%) al grupo experimental A y B, respectivamente, una vez al día durante 5 días. La administración se hizo por vía vaginal, en una cantidad de 5,8...

1. Uso de estriol en la preparación de una composición farmacéutica de administración vaginal para la prevención y/o el tratamiento de la atrofia urogenital por déficit estrogénico, en el que dicha composición es administrada de tal manera que la paciente recibe una dosis de estriol menor de 0,5 mg/día.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la paciente recibe una dosis de estriol menor o igual de 0,3 mg/día.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el que la paciente recibe una dosis de estriol menor o igual de 0,1 mg/día.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la paciente recibe una dosis de estriol entre 0,002 y 0,05 mg/día.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la paciente recibe una dosis de estriol entre 0,02 y 0,05 mg/día.