FORMULACIONES MUCOADHESIVAS SEMISÓLIDAS.

Formulaciones mucoadhesivas semisólidas de aplicación vaginal,

con características técnicas y organolépticas mejoradas, que contienen al menos dos polímeros bioadhesivos gelificantes y un ingrediente activo, útiles en prevención y/o tratamiento de diversas patologías y trastornos del ser humano o animal

Esta invención se refiere a formulaciones mucoadhesivas semisólidas de aplicación vaginal, que comprenden al menos dos polímeros gelificantes bioadhesivos y estriol. También se refiere a procedimientos para prepararlas y a sus usos en la prevención o el tratamiento de atrofia urogenital por déficit estrogénico.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El término bioadhesión se utiliza para definir la habilidad de un material natural o sintético de pegarse a membranas biológicas, resultando en un íntimo contacto del material con el tejido por un período más o menos prolongado de tiempo. La mucoadhesión se refiere a un caso especial de bioadhesión en el que el tejido es una membrana mucosa.

Estos conceptos han recibido un grado significativo de atención debido a su potencial aplicación en la administración de fármacos. Aunque existe debate acerca del mecanismo de bioadhesión, la mayoría de los investigadores concuerdan en que este fenómeno es de interés porque incrementa el tiempo de residencia de una forma farmacéutica en el sitio de absorción, y esto puede resultar en un aumento de la biodisponibilidad del fármaco.

Una formulación bioadhesiva de liberación controlada puede mejorar la eficacia y/o la seguridad de un tratamiento ayudando a mantener las concentraciones de fármaco entre los niveles efectivo y tóxico, localizándolo en un tejido específico, aumentando la intimidad y duración de contacto entre el complejo fármaco-polímero y la superficie tisular.

Por otra parte, una composición bioadhesiva cuando es administrada por vía tópica (por ejemplo vaginalmente) no experimenta metabolismo de primer paso por el hígado.

Los productos farmacéuticos bioadhesivos se pueden presentar en distintas formas (partículas, suspensiones,

comprimidos, supositorios, geles, etc.) y ser administrados por diferentes vías (ocular, nasal, vaginal, gastrointestinal, rectal, dérmica, etc.).

La administración de fármacos por vía vaginal puede ser una alternativa preferida en ciertos casos aunque, para que la terapia sea exitosa, se deben superar algunas dificultades.

Las formulaciones a utilizar por esta vía deben ser cuidadosamente diseñadas para no producir efectos indeseados en la paciente que conduzcan al incumplimiento del tratamiento. Se ha visto que comprimidos y supositorios pueden causar molestias (irritación), óvulos y cremas pueden producir flujo vaginal excesivo.

Además, es preferible que las composiciones posean buenas propiedades bioadhesivas pues, debido a las características anatómicas y fisiológicas de la vagina, es muy difícil lograr que permanezcan adheridas a sus paredes y puedan liberar el fármaco en esta área durante un período de tiempo prolongado.

ES2173203 describe una formulación de polímero bioadhesivo que comprende un agente anti-STD (por ejemplo nonoxinol-9 o antimetabolitos tales como AZT) y al menos un polímero de ácido policarboxílico entrecruzado. Se da a conocer también una composición que comprende nonoxinol-9, Policarbofil y Carbopol 934P.

WO03037382 describe una formulación de liberación prolongada que comprende una fuente de peróxido y una mezcla de bioadhesivo que comprende un polímero policarboxílico hinchable en agua, insoluble en agua, entrecruzado (por ejemplo policarbofil) y, preferiblemente, un carbómero.

WO0128515 describe una composición farmacéutica para el tratamiento de erosiones y/o ulceración epitelial de la mucosa que comprende una sustancia bioadhesiva, una sustancia biológicamente activa que tiene actividad inhibidora de MMP y opcionalmente un vehículo fisiológicamente aceptable. Como sustancia bioadhesiva, se menciona que puede ser al menos una seleccionada de carbómeros o Policarbofil.

WO9507699 describe una formulación que comprende progesterona y un polímero de ácido policarboxílico entrecruzado

(por ejemplo policarbofil). El ejemplo da a conocer una composición que comprende glicerina, aceite mineral, glicérido de aceite de palma hidrogenado, ácido sórbico, metilparabeno, progesterona, agua, policarbofil y carbopol 934P.

EP1325752 describe una composición potenciadora de la permeación cutánea que comprende un ácido graso o alcohol graso saturado y un monoalquil éter de dietilenglicol en un vehículo integrado por un alcanol C1-C4, un polialcohol y agua purificada.

WO9629056 describe composiciones que comprenden clotrimazol y un carbómero.

Pinkerton, J. V.; Santen, R. Endocrine Reviews 20(3): 308320 enseña que la aplicación vaginal de dosis bajas de estradiol

o estrona puede ser eficaz en el tratamiento de atrofia urogenital, mientras que se mantienen bajos niveles sistémicos.

EP 0431719, EP 0500807, EP 0719146, WO 9610989, WO 9913862 y WO 0124788 describen formulaciones bioadhesivas con un polímero de ácido carboxílico entrecruzado (Policarbofil) y un polímero gelificante (preferiblemente Carbopol 934P) que pueden contener diferentes principios activos.

FR 2609391 y GB 2199495 describen supositorios bioadhesivos de aplicación vaginal formados por, al menos, un polímero hidrofílico (NaCMC, HPMC o Carbopol) y un fármaco (antifúngicos del tipo nistatina o imidazólicos).

WO 85/02092 describe composiciones bioadhesivas para aplicación en piel o membranas mucosas que incluyen un polímero entrecruzado carboxi-funcional (Policarbofil) y un agente terapéutico.

US 5942243 describe una composición mucoadhesiva en forma de hidrogel que comprende uno o más fármacos (clotrimazol, nonoxinol-9, progesterona, etc.) y un copolímero termoplástico.

EP 0818194 describe composiciones hidratantes adhesivas a biomembranas que comprenden preferiblemente un polímero entrecruzado con grupos carboxilo (Stablese, Carbopol 934P), un polímero soluble en agua (Gantrez, NaCMC) y un compuesto polihidroxilado (glicerina, propilenglicol). Opcionalmente

pueden contener fármacos (agentes antifúngicos, agentes antibacterianos, antivirales, espermicidas, etc.)

WO 97/15314 describe una composición farmacéutica vaginal en forma de un gel que contiene una fuente de peróxido (peróxido de hidrógeno), un sistema buffer (ácido cítrico / citrato), un polímero bioadhesivo acuosoluble (Carbopol 974P) y, opcionalmente, un agente terapéutico adicional (nonoxinol-9, etc.)

WO 98/20872 describe formulaciones tópicas que comprenden un lípido microbicida (monocarpin) en un agente formador de hidrogel (Carbopol, povidona, NaCMC, etc.)

WO 98/05303 describe complejos mucoadhesivos de Policarbofil y antifúngicos o antiprotozoarios (de tipo imidazol

o triazol) útiles en el tratamiento tópico de afecciones de membranas mucosas, y formulaciones en gel que los contienen.

WO 00/47144 describe una composición bioadhesiva vaginal basada en una formulación sinérgica de carragenina, agarosa, polímeros de ácido acrílico (Pemulen) o Policarbofil y agente terapéutico.

WO 00/50078 describe microesferas para aplicación en membranas mucosas que comprenden al menos un antígeno y un bioadhesivo (HPMC, Carbopol, Policarbofil).

En suma, muchas formulaciones farmacéuticas bioadhesivas han sido estudiadas en los últimos años, no siempre con éxito. Existe, por tanto, la necesidad de disponer de nuevas composiciones con propiedades bioadhesivas y organolépticas optimizadas, en particular para aplicación vaginal.

La vagina es un tubo fibromuscular hueco formado por tres capas tisulares: mucosa, muscular y adventicia.

La mucosa vaginal está constituida por epitelio escamoso estratificado no queratinizado, carente de glándulas.

El epitelio vaginal es sensible a hormonas y manifiesta cambios cíclicos y dependientes de la edad tanto morfológicos como funcionales. Hasta la pubertad se produce una atrofia física. Durante la pubertad, por acción de las hormonas ováricas, el epitelio incrementa su grosor y resistencia para

comenzar a ser más o menos atrófico una vez instaurada la menopausia.

La mucosa vaginal se continúa hacia el exterior, a nivel de los genitales externos, formando la mucosa vulvar, constituida por un epitelio similar al vaginal.

La vagina está colonizada por flora bacteriana mixta en la que predominan los lactobacilos. Hasta la menopausia, el pH normal está entre 3,5...

1. Formulación mucoadhesiva semisólida, caracterizada porque comprende: -al menos un primer polímero gelificante bioadhesivo del tipo del ácido poliacrílico entrecruzado con divinilglicol, en una cantidad entre 0,1% y 5% en peso de la formulación, -un segundo polímero gelificante bioadhesivo, derivado de ácido acrílico, entrecruzado con alilsacarosa o alilpentaeritritol, en una cantidad entre 0,1% y 5% en peso de la formulación, -al menos un agente hidratante/humectante en una cantidad entre 0% y 20% en peso de la formulación, -al menos un componente graso/lipofílico, en una cantidad entre 0% y 50% en peso de la formulación, -al menos un agente solubilizante/tensioactivo en una cantidad entre 0% y 70% en peso de la formulación, -al menos un agente neutralizante en cantidad suficiente para situar el pH de la formulación entre 2 y 6, -estriol en una cantidad entre 0,001% y 0,05% en peso de la formulación, -agua, en cantidad suficiente para completar la formulación.

2. Formulación de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque el estriol está en una cantidad entre 0,001% y 0,005% en peso de la formulación.

3. Formulación de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2 caracterizada porque el estriol está en una cantidad entre 0,001% y 0,002% en peso de la formulación.

4. Formulación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque el polímero de ácido acrílico entrecruzado con divinilglicol es Policarbofil AA1.

5. Formulación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque el polímero de ácido acrílico entrecruzado con alilsacarosa o alilpentaeritritol es un carbómero.

6. Formulación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el agente hidratante/humectante se selecciona del grupo formado por glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol, polietilenglicoles, poligliceroles, sorbitol, pentaeritriol y derivados de metiléter de glucosa.

7. Formulación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente graso/lipofílico se selecciona del grupo formado por parafina, vaselina, aceite mineral, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados.

8. Formulación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el agente solubilizante/tensioactivo se selecciona del grupo formado por ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, fosfolípidos y sus mezclas, ácidos grasos de polioxietilensorbitano, alquilsulfatos de sodio, ésteres de sorbitano, monoestearato de glicerilo, polioxietilen alquil éteres y estearatos de polioxietileno.

9. Formulación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el agente neutralizante se selecciona del grupo formado por disoluciones acuosas de NaOH, KOH y trietanolamina.

10. Formulación de acuerdo a las reivindicaciones anteriores caracterizada porque además comprende un agente conservante seleccionado de parabenos y sus sales, ácido benzoico y sus sales y ácido sórbico y sus sales, en una cantidad entre 0,02% y 1% en peso de la formulación.

11. Procedimiento para la preparación de las formulaciones de acuerdo con las reivindicaciones anteriores caracterizado porque comprende las etapas de: 1-disolver los conservantes en agua destilada, añadiendo, si es necesario, un agente acidificante hasta obtener un pH entre 2,5 y 3,5, de modo que los polímeros no gelifican en la siguiente etapa,

2-añadir los polímeros gelificantes a la disolución de la etapa anterior, agitando enérgicamente hasta lograr una perfecta dispersión, 3-añadir el agente neutralizante a la mezcla de la etapa anterior, agitarla hasta lograr un pH entre 4 y 5, adecuado para la gelificación del polímero y para la aplicación vaginal, 4-incorporar los otros componentes de la formulación al gel resultante de la etapa anterior.

12. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 11, caracterizado porque además comprende disolver o dispersar estriol en el agente hidratante/humectante antes de incorporarlo en el gel.

13. Procedimiento para la preparación de las formulaciones de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 10 caracterizado porque comprende las etapas de: 1'-disolver los conservantes en agua destilada, añadiendo un agente acidificante hasta obtener un pH entre 2,5 y 3,5, de modo que los polímeros no gelifican en la siguiente etapa, 2'-añadir los polímeros gelificantes a la disolución de la etapa anterior, agitando enérgicamente hasta lograr una perfecta dispersión, 3'-incorporar estriol a la mezcla formada a partir del componente graso y el agente solubilizante/tensioactivo, 4'-añadir la mezcla de la etapa 2' a la dispersión de la etapa 1', 5'-añadir el agente neutralizante hasta lograr un pH entre 4 y 5, adecuado para la gelificación del polímero y la aplicación vaginal.

14. Uso de las formulaciones de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento que va a aplicarse a membranas mucosas por vía vaginal.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de atrofia urogenital por déficit estrogénico.