Derivados de 1,4-dihidroxibenceno útiles en la prevención y/o el tratamiento de patologías asociadas a la actividad biológica de los factores de crecimiento para fibroblastos.

COMPUESTOS CON ACTIVIDAD INHIBITORIA DE FACTORES DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (FGFs)

CAMPO DE LA INVENCiÓN

Esta invención se refiere a derivados de 1 , 4-dihidroxibenceno de fórmula (1) y a sus aplicaciones terapéuticas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

Los factores de crecimiento para fibroblastos ácido (aFGF) y básico (bFGF) son dos polipéptidos cuyas propiedades bioquímicas y biológicas son muy similares y son considerados paradigmáticos para toda la familia de factores de crecimiento para fibroblastos (FGFs) a la que pertenecen. Actualmente la familia de FGFs humanos está formada por 22 miembros que a su vez están divididos en 6 subfamilias.

Los distintos FGFs se han descrito como reguladores de procesos biológicos complejos como desarrollo embrional, angiogénesis, cicatrización de heridas, regeneración nerviosa, inflamación crónica y cáncer. Estos procesos requieren de la integración especial y temporal de varias respuestas celulares, incluyendo supervivencia celular, proliferación, migración e invasión, y diferenciación celular. Todas esas respuestas o funciones son inducidas o moduladas por la interacción de los FGFs con los receptores de tirosinquinasa FGF (FGFRs) .

A diferencia de otros factores de crecimiento, los FGFs actúan en conjunto con heparina o heparansulfato proteoglicano (HSPG) para activar los FGFRs. La unión de FGF y HSPG al dominio extracelular del FGFR induce la dimerización del receptor, activación y autofosforilación de múltiples residuos de tirosina en el dominio citoplasmático del receptor [ego Beenken, A, et al. (2009) Nat. Rev. Drug Discov. 8, 235-252].

La angiogénesis es un proceso caracterizado por la formación de nuevos vasos sanguíneos en un tejido o en un órgano que tiene lugar en determinadas situaciones fisiológicas normales, por ejemplo, en la cicatrización de heridas, en el desarrollo fetal y embrionario y en la formación del corpus luteum, endometrio y placenta. La angiogénesis constituye, además, la base etiológica de ciertos estados patológicos, por ejemplo, cáncer, ateroesclerosis, hipertensión pulmonar primaria, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, obesidad, endometriosis, ovarios quísticos, psoriasis, dermatitis alérgica, retinopatía diabética, artritis reumatoide, sinovitis, entre otras. [ego Carmeliet, P. (2003) Nat. Med. 9, 653-660]. Por tanto, se cree que la antiangiogénesis, puede ser una forma de tratamiento de estas enfermedades, en particular, del cáncer, y, especialmente, de los tumores sólidos. Cuando los tumores sólidos se malignizan, inducen la formación de densas redes vasculares mediante las que reciben los aportes necesarios para el crecimiento y eliminan los productos de su catabolismo. Así, inhibiendo la formación de esa red vascular se provoca el colapso del tumor por falta de nutrientes y autointoxicación.

Los FGFs son promotores muy importantes de la angiogénesis [ego Ye-Rang, Y., et al. (2010) J. Tissue Eng., 1-18; Javerzat, S. (2002) Trends Mol Med, 8, 483-489] Yuna expresión inapropiada de FGFs podría contribuir al desarrollo de cánceres y otro tipo de patologías. Por ello, la inhibición de la actividad de FGFs tiene un efecto antiangiogénico.

Los FGFs inducen, independientemente de su actividad angiogénica, directamente la proliferación de numerosos tipos de células tumorales [ego Bieker R., et al. (2003) Caneer Res. 63, 7241-7246; Polnaszek N., et al. (2003) Caneer Res. 63, 5754-5760; Kono K., et al. (2003) J. Neurooneol. 63, 163-171; Rosini P., et al. (2002) Prostate 53, 310-321; Yura Y., et al. (2001) J. Oral. Pathol. Med. 30, 159-167]. También se ha demostrado que la actividad de FGFs está ligada a la resistencia de las células tumorales a drogas anticancerosas, siendo posible revertir dicha resistencia mediante la inactivación de FGFs [Song S., et al. (2000) PNAS 97, 8658-8663, Pardo O.E., et al. (2003) Mol. Cel/. Biol. 23, 7600-7610; Zhang Y., et al. (2001) J. Pharmaeol. Exp. Ther. 299, 426-433; Song S., et al. (2001) Caneer Res. 61, 6145-6150]. En consecuencia, además del efecto antiangiogénico, la inhibición de la actividad de FGFs tiene otros efectos potencialmente positivos en la terapia antitumoral.

Existen numerosos agentes antiangiogénicos en diferentes estados de desarrollo clínico para oncología [Krueger E.A. , et al. (2001) Seminars in Oneology 28, 570-576], de los que un considerable número son polipéptidos que el organismo utiliza para contrarrestar el efecto de los reguladores positivos de la angiogénesis [Hagedorn, M. & Bikfalvi, A. (2000) Crit. Rev. One. Hemat. 34, 89-110]. Sin embargo, cuando dichos polipéptidos se comparan con compuestos de peso molecular considerablemente inferior, se ponen de manifiesto sus inconvenientes farmacológicos.

Sigue existiendo, por tanto, la necesidad de encontrar compuestos no polipeptídicos que tengan actividad inhibitoria de la actividad de los FGFs y que sean potencialmente útiles en el tratamiento de efermedades angiodependientes, tumorales y no tumorales.

Los inventores de la presente han observado que ciertos derivados de 1, 4dihidroxibenceno son inhibidores de la actividad proliferativa inducida por bFGF sobre células endoteliales. Por tanto, dichos compuestos son potencialmente útiles en el tratamiento del cáncer, especialmente en el tratamiento de tumores sólidos. Asimismo, dichos derivados del ácido gentísico y del dobesilato son también potencialmente útiles en el tratamiento de otras enfermedades no-tumorales angio-dependientes, por ejemplo, artritis reumatoide, endometriosis, obesidad, arterioesclerosis, restenosis, psoriasis, etc.

Por tanto, un primer aspecto de esta invención se refiere a compuestos de fórmula (1) o una de sus sales, solvatos, formas polimórficas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables x

(1)

en donde: X es un grupo de fórmula S03M o COZRs , donde: M es H o un metal alcalino;

Z es un radical O o NR4, en el que R4 es un H o un radical alquilo C1-e; RS

es un grupo alquilo C1-Ce, ciclilo CS-C10, arilo Ce-C1º, alquiIC1-CeariloCe-C1º o alquilC1

Ceheterociclilo CS-C1O opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C4; y es un radical O o NH; R1 Y R2, independientemente entre sí, representan H, alquilo C1-Ce o arilo Ce-C1O ;

opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C4. R3 R4

es H, OR4 o NHR4, en el que tiene el mismo significado que el indicado anteriormente.

Un segundo aspecto de esta invención se refiere a la composición farmacéutica que comprende al menos compuesto de fórmula (1) o una de sus sales, solvatos, formas 25 polimórficas, estereoisómeros o profármacos junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un tercer aspecto de esta invención se refiere al uso de dichos compuestos de fórmula (1) en la prevención o el tratamiento de patologías dependientes de la actividad biológica de al menos uno de los FGFs en un mamífero.

En otros aspectos adicionales, esta invención se refiere al uso de los derivados de fórmula (1) para aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia o radioterapia, así como su utilización en la elaboración de un kit diagnóstico de patologías vinculadas con la actividad biológica de los FGFs. 5 Los términos "alquilo C1-CS", "alquilo C1-C/ y "alquilo C1-C3 " se refieren a radicales derivados de hidrocarburos saturados, lineales o ramificados, de 1 a 6, 1 a 4 o 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, etc. El término "ciclilo Cs-Cs " se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo cíclico, 1 O saturado o insaturado, de 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopentilo o ciclohexilo. El término "arilo CS-C10 " se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo aromático de 6 a 1O átomos de carbono, por ejemplo, fenilo, naftilo, etc. El término "heterociclilo CS-C10" se refiere a un radical derivado de un hidrocarburo cíclico, saturado, insaturado o aromático, de 5 a 10 átomos de carbono en el cual al 15 menos uno de los átomos de carbono del ciclo es sustituido por nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo piridinilo, piperidinilo, etc. El término "formas polimórficas" incluye cualquier forma cristalina o amoría de un compuesto de fórmula (1) que sea farmacéuticamente aceptable. El término "solvato" incluye cualquier forma cristalina de un compuesto de fórmula 20 (1) que tenga moléculas de cualquier solvente incluidas en el retículo cristalino y que sea farmacéuticamente aceptable.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (1)

x

(1)

o una de sus sales, solvatos, formas polimórficas, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables en donde:

X es un grupo de fórmula S03M o COZR5, donde: M es H o un metal alcalino; Z es un radical O o NR4, en el que R4 es un H o un radical alquilo C1-e;

R5 es un grupo alquilo C1-Ce, ciclilo C5-C10, arilo Ce-C1Q, alquiIC1-CeariloCe-C1º o alquilC1-Ceheterociclilo C5-C10 opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C4 ; y es un radical O o NH;

R1 Y R2, independientemente entre sí, representan H, alquilo C1-Ce o arilo Ce-C1Q;

opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C4. R3 OR4

es H, o NHR4 , en el que R4 tiene el mismo significado que el indicado anteriormente.

2. Compuesto según reivindicación 1 en el que:

X es un grupo de fórmula COZR5;

Z es un radical O o NR4, en el que R4 es un H o un radical alquilo C1-3; R5

es un grupo alquilo C1-Ce, alquiIC1-C3ariloCe-C1º o alquilC1-C3heterocicliloC5-C1º, opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3. y es un radical O;

R1 Y R2, independientemente entre sí, representan H, alquilo C1-Ce o arilo Ce-C1º, 30 opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3; R3 es un radical H, OR4 o NHR4 , en el que R4 tiene el mismo significado que el indicado anteriormente.

3. Compuesto según la reivindicación 2 en el que:

X es un grupo de fórmula COZR5; Z es un radical O;

R5

es un grupo metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, bencilo, piridinilmetilo o piperidinilmetilo opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3; y es un radical O;

R1

R2

Y , independientemente entre sí, representan H, metilo, etilo o fenilo opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3; R3 es OR4, en el que R4 es H o metilo;

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.

4. Compuesto según la reivindicación 2 en el que: X es un grupo de fórmula COZR5; Z es un radical NR4, en el que R4 es H o metilo; R5

es un grupo metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, bencilo o piridinilmetilo, opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C3; y es un radical O;

R1

Y R2, independientemente entre sí, representan H, metilo, etilo o fenilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo alquilo C1-C3; R3 es OR4, en el que R4 es H o metilo;

o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.

5. Compuesto según la reivindicación 3 o 4 seleccionado del grupo formado por: 5-{[ (etilamino) ]carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de metilo; 5-{[ (fenilamino ) carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de metilo; 5{[ (amino ) carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de metilo; 5-{[ (amino) carbonil]oxi}-2-hidroxibenzoato de bencilo; 5- ({[fenil (metil) amino]carbonil}oxi) -2-hidroxibenzoato de metilo; 5- ({[fenil (metil) amino]carbonil}oxi) -2-hidroxibenzoato de bencilo; 5- ({[fenil (metil) amino]carbonil}oxi) -2-hidroxibenzoato de isopropilo; 5- ({[fenil (metil) amino]carbonil}oxi) -2-hidroxibenzoato de etilo; 5- ({[fenil (metil) amino]carbonil}oxi) -2-hidroxibenzoato de terc-butilo; 5- ({[fenil (metil) amino]carbonil}oxi) -2-hidroxibenzoato de 3-piridinilmetilo; fenil (metil) carbamato de 4-hidroxi-3-[ (metilamino) carbonil]fenilo; fenil (metil) carbamato de 3-[ (bencilamino) carbonil]-4-hidroxifenilo; fenil (metil) carbamato de 4-hidroxi-3-{[ (3-piridinilmetil) amino]carbonil}fenilo; 5- ({[difenilamino]carbonil}oxi) -2-hidroxibenzoato de metilo; 5- ({[fenil (metil) amino]carbonil}oxi) -2-hidroxibenzoato de 1-piridin-3-iletilo; 3- ({[fenil (metil) amino]carbonil}oxi) -2-hidroxibenzoato de (1-metilpiperidin-3-il) metilo; fenil (metil) carbamato de 4-hidroxi-3-{[metil (piridin-3-ilmetil) amino]carbonil}fenilo; 2-hidroxi-5- ({[ (4-hidroxifenil) (metil) amino]carbonil}oxi) benzoato de metilo; 5- ({[[4- (benciloxi) fenil] (metil) amino]carbonil}oxi) -2-hidroxibenzoato de metilo; 2-metoxi-5- ({[fenil (metil) amino]carbonil}oxi) benzoato de metilo; 3- ({[fenil (metill) amino]carbonil}oxi) benzoato de metilo.

6. Compuesto según reivindicación 1 en el que: X es un grupo de fórmula S03M, donde M es H o metal alcalino; y es un radical O;

R1

Y R2, independientemente entre sí, representan H, alquilo C1-CS o arilo CS-C10

opcionalmente sustituidos por al menos un grupo alquilo C1-C4;

R3 es un radical H, OR4 o NHR4, en el que R4 es H o un radical alquilo C1-3.

7. Compuesto según la reivindicación 6 que es 5-{[ (etilamino) carbonil]oxi) }-2

hidroxibencenosulfonato de pot~sio.

8. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (1) , según se ha definido en las reivindicaciones anteriores, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de un compuesto de fórmula (1) , según se ha definido en las reivindicaciones 1 a 7, en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una patología mediada por al menos un FGF en un mamífero.

10. Uso según la reivindicación 9 en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de cáncer.

11. Uso según la reivindicación 9 en la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades no tumorales angiodependientes.