Una composición que comprende al menos un bioadhesivo, al menos un adyuvante y al menos un antígeno viral,

en la que al menos un adyuvante comprende un mutante destoxificado LT-R72 o LT-K63 de una toxina de ribosilación de ADP bacteriana, en la que al menos un bioadhesivo es un mucoadhesivo seleccionado de derivados reticulados de poli(ácido acrílico)

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere en general a sistemas de polímeros bioadhesivos. En particular, la invención se refiere al uso de bioadhesivos y adyuvantes para la administración de antígenos a través de una mucosa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La inmunidad de las mucosas proporciona un mecanismo de defensa importante contra una amplia diversidad de patógenos. Al respecto, las superficies mucosas de los tractos gastrointestinal, respiratorio y genitourinario están continuamente expuestas a antígenos extraños, que incluyen organismos bacterianos, virales y, algunas veces, parásitos potencialmente infecciosos. Las respuestas inmunitarias de las mucosas protegen contra tales desafíos y tienen características diferentes y especializadas.

Por ejemplo, la principal inmunoglobulina producida por el sistema inmunitario mucoso es la IgA secretora. Las células especializadas captadoras de antígenos en las placas de Peyer del tracto intestinal o los tejidos linfoides nasofaríngeos, denominados micropliegues o células M, transportan el antígeno a los tejidos linfoides asociados a la mucosa subyacente (MALT). En otras áreas del epitelio mucoso, tal como el epitelio seudoestratificado de las vías respiratorias, las células dendríticas sirven como células de presentación de antígenos y migran a los nódulos linfáticos locales o al MALT. El procesamiento y la presentación de los antígenos tienen lugar en el MALT, dando como resultado la activación de las células B productoras de IgA específica de antígeno. El posterior tránsito y recirculación de las células B productoras de IgA activadas a los distintos componentes del sistema inmune mucoso, por ejemplo, a los tractos respiratorio, intestinal y genital, proporciona las respuestas mucosas locales de IgA diseminadas a través del “sistema mucoso común”. Por consiguiente, el sistema inmune mucoso es adecuado únicamente para responder a los tipos de desafío antigénico que pueden ser encontrados por las superficies mucosas, y puede proporcionar el tipo de respuesta inmunitaria más eficaz frente a patógenos concretos. Por consiguiente, los mecanismos de administración de antígenos dirigidos al sistema inmune mucoso proporcionan un medio atractivo para conseguir la inmunidad.

Se han realizado intentos para usar polímeros bioadhesivos para la administración de fármacos. Los bioadhesivos son materiales sintéticos y materiales de tipo natural capaces de adherirse a sustratos biológicos por períodos de tiempo prolongados. Los mucoadhesivos son un subtipo de bioadhesivos que suelen adherirse al moco. Como ejemplo no limitante de mucoadhesivos, Carbopol y policarbofilo, ambos derivados sintéticos entrecruzados del poli(ácido acrílico), presentan excelentes propiedades de adhesión in vitro. Otro mucoadhesivo natural es el ácido hialurónico, también conocido como hialuronano. Se ha mostrado que el ácido hialurónico es mucoadhesivo, tanto in vivo como in vitro. Véase, por ejemplo, Cortivo y col., Biomaterials, 1991, 12: 727-730; Publicación Europea Nº 517.565; documento WO 96/29998. No obstante, algunos bioadhesivos pueden causar irritación local. Por consiguiente, pocos sistemas de administración de bioadhesivos están disponibles en el comercio.

El documento WO 94/20070 se refiere a mucoadhesivos poliméricos en la administración de inmunógenos en superficies mucosas y a composiciones que comprenden un antígeno y un mucoadhesivo, y opcionalmente, un adyuvante.

El documento WO 95/17211 se refiere a adyuvantes no tóxicos para las mucosas que pueden mezclarse con otros antígenos para proporcionar una vacuna que puede administrarse a superficies mucosas, en los que el adyuvante es, de preferencia, un mutante destoxificado de una toxina de ribosilación de ADP bacteriana.

El documento WO 98/42375 se refiere a mutantes destoxificados de toxinas de ribosilación de ADP bacterianas, en particular a las de pertussis (PT), cólera (CT) y E. coli termolábil (LT).

Sin embargo, el uso de bioadhesivos, incluidos los mucoadhesivos y adyuvantes para administrar “antígenos” de vacunas, según se definen en el presente documento, no ha sido descrito hasta el momento.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En el presente documento se dan a conocer composiciones para uso en un procedimiento eficaz para provocar una respuesta inmunitaria en un sujeto mamífero usando inmunización por vía mucosa y técnicas de administración de bioadhesivos.

La presente invención está basada en el descubrimiento que la administración por vía mucosa

de bioadhesivos, incluidos los mucoadhesivos y los derivados de mucoadhesivos, y un adyuvante, en combinación con un antígeno de interés, actúa aumentando la inmunogenicidad del antígeno coadministrado con los mismos. Sin la intención de estar ligados a una teoría concreta, se cree que las propiedades de bioadhesión de los bioadhesivos disminuyen la velocidad de aclaramiento del antígeno y permiten, por consiguiente, un tiempo de contacto más largo entre el antígeno y la membrana que lo absorbe. Además, puede producirse un ensanchamiento transitorio en las uniones entre las células de los epitelios de las mucosas que permiten un transporte más eficaz del antígeno de interés. El uso de bioadhesivos y adyuvantes proporciona un enfoque seguro y eficaz para mejorar la inmunogenicidad de una gran diversidad de antígenos.

Por consiguiente, en una forma de realización, la invención está dirigida a una composición según se define en la reivindicación 1, que comprende (incluye) al menos un bioadhesivo, al menos un adyuvante y al menos un antígeno seleccionado. El antígeno y el adyuvante pueden estar, cada uno, presentes en una cantidad desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 40% (p/p) del antígeno o el adyuvante al bioadhesivo. El bioadhesivo es un mucoadhesivo en el que el mucoadhesivo se selecciona de derivados entrecruzados de poli (ácido acrílico). En formas de realización de preferencia de la presente invención, el mucoadhesivo no es ácido hialurónico. El adyuvante es un mutante destoxificado de una toxina de ribosilación de ADP bacteriana seleccionado de LT-R72 o LT-K63. En aún otras formas de realización, la presente invención está dirigida a los procedimientos de producir composiciones farmacéuticas que comprenden (incluyen) combinar las composiciones descritas anteriormente de al tres componentes con excipientes mucosos farmacéuticamente aceptables. También se dan a conocer procedimientos de inmunización que comprende la administración por vía mucosa de cantidades terapéuticamente eficaces de las composiciones farmacéuticas a un sujeto vertebrado. También se dan a conocer procedimientos para generar una respuesta inmunitaria contra un antígeno seleccionado que comprenden (incluyen) la administración por vía mucosa de cantidades terapéuticamente eficaces de las composiciones farmacéuticas a un sujeto vertebrado.

En el presente documento también se dan a conocer procedimientos de inmunización que comprenden la administración por vía mucosa de cantidades terapéuticamente eficaces de las composiciones farmacéuticas que comprenden los bioadhesivos, adyuvantes, antígenos y excipientes a un sujeto vertebrado, y procedimientos para generar una respuesta inmunitaria contra un antígeno seleccionado que comprenden (incluyen) la administración por vía mucosa de cantidades terapéuticamente eficaces de las composiciones farmacéuticas que comprenden los antígenos, adyuvantes y bioadhesivos a un sujeto vertebrado.

En aún otras formas de realización, la presente invención está dirigida a las composiciones farmacéuticas, según se definen en la reivindicación 9, que comprenden (incluyen) al menos un antígeno, al menos un adyuvante, al menos un bioadhesivo y al menos un excipiente mucoso farmacéuticamente aceptable, para uso en procedimientos de inmunización que comprenden la administración por vía mucosa de cantidades terapéuticamente eficaces de las composiciones farmacéuticas a un sujeto vertebrado. También se dan a conocer procedimientos para generar una respuesta inmunitaria contra un antígeno seleccionado que comprenden (incluyen) administrar por vía mucosa cantidades terapéuticamente eficaces de las composiciones farmacéuticas a un sujeto vertebrado.

Estas y otras formas de realización de la presente invención vendrán fácilmente a la mente de los expertos en la técnica en vista de la descripción en el presente documento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura...

1. Una composición que comprende al menos un bioadhesivo, al menos un adyuvante y al menos un antígeno viral, en la que al menos un adyuvante comprende un mutante destoxificado LT-R72 o LT-K63 de una toxina de ribosilación de ADP bacteriana, en la que al menos un bioadhesivo es un mucoadhesivo seleccionado de derivados reticulados de poli(ácido acrílico).

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el antígeno está presente en una cantidad desde aproximadamente el 0,1% al 40% (p/p) del antígeno al bioadhesivo y el adyuvante está presente en una cantidad desde aproximadamente el 0,1% al 40% (p/p) del adyuvante al bioadhesivo.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que el derivado reticulado de poli(ácido acrílico) es carbopol o policarbofilo.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que al menos un adyuvante comprende además un adyuvante seleccionado del grupo constituido por alumbre, formulaciones de emulsión de aceite en agua y péptidos de muramilo.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el antígeno viral es un antígeno de la gripe.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el bioadhesivo se proporciona como una microesfera.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que el antígeno está encapsulado dentro de la microesfera.

8. La composición de la reivindicación 6, en la que el antígeno está adsorbido a la microesfera.

9. Una composición farmacéutica que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores y al menos un excipiente mucoso farmacéuticamente aceptable.

10. Un procedimiento para producir una composición farmacéutica que comprende combinar la

composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y al menos un excipiente mucosal farmacéuticamente aceptable.

11. La composición de una cualquiera de las composiciones 1 a 8, para uso en medicina.

12. El uso de al menos un bioadhesivo, al menos un adyuvante y al menos un antígeno viral, en la fabricación de un medicamento para inmunizar un sujeto vertebrado, en el que al menos un adyuvante comprende un mutante destoxificado LT-R72 o LT-K63 de una toxina de ribosilación de ADP bacteriana, en el que al menos un bioadhesivo es un mucoadhesivo

10 seleccionado de derivados reticulados de poli(ácido acrílico).