UN PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE BASE DE IMATINIB.

Un proceso para la preparacion de base de imatinib y sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de la misma,

que comprende: a) hacer reaccionar 2-metil -5-nitroanilina con cianamida en la presencia de acido clorhidrico concentrado par obtener clorhidrato de 1- (2-metil-5-nitrofenil)- guanidina y convertir dicho clorhidrato de 1- (2-metil-5-nitrofenil)-guanidina en nitrato de 1- (2-metil-5-nitrofenil)-guanidina; b) independientemente, la condensacion de 3-acetilpiridina con N,N-dimetilformamida dimetil acetal utilizando un exceso molar de 1.2-2.0 equivalentes del dicho acetal por 1 mol de 3-acetilpiridina y mientras que se remueve metanol en curso de la reaccion mediante destilacion, para obtener 3- (dimetilamino)-1- (3-piridinil) - prop-2-en-1-ona; c) hacer reaccionar 3- (dimetilamino)-1- (3-piridinil) -prop-2-en-1-ona obtenida en la etapa b) sin su purificacion con nitrato de 1- (2-metil-5- nitrofenil)- guanidina obtenido en la etapa a) para obtener N- (5-nitro-2-metilfenil)-4- (3-piridinil)- 2- piridinamina; d) reducir la N- (5-nitro-2-metilfenil) -4- (3-piridinil) -2-piridinamina obtenida en la etapa c) a N- (5-amino-2- metilfenil)-4- (3-piridinil) -2-piridinamina utilizando hidrazina en la presencia de niquel Raney, en donde la hidrazina esta presente en el medio de reaccion en el exceso permanente; e) condensar N- (5-amino-2-metilfenil)-4- (3-piridinil) -2-piridinamina obtenida en la etapa d) con cloruro de 4-clorometilbenzoilo en la presencia de una base inorganica, diluir la mezcla de reaccion con agua y aislar la 4-clorometil-N- {[4- metil-3- (4-piridin-3-il) pirimidin- 2-ilamino] -fenil}- benzamida; f) condensar la 4-clorometil-N-{[4-metil-3- (4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -fenil}- benzamida obtenida en la etapa e) con N-metilpiperazina, en donde Nmetilpiperazina se utiliza en un exceso molar de 2-12 equivalentes con respecto a 4-clorometil-N-{[4-metil-3- (4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino] -fenil}- benzamida; g) diluir la mezcla de reaccion con agua o isopropanol o acetona, y opcionalmente neutralizar; h) aislar base de imatinib precipitada en la etapa g); y i) opcionalmente, convertir la base de imatinib mediante un metodo conocido en su sal de adicion acida farmaceuticamente aceptable

Campo de la Invención

5 La invención se relaciona con un proceso mejorado para preparación de base de imatinib y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. La invención también comprende procesos para preparar intermedios en la síntesis de imatinib.

Antecedente de la Invención El imatinib, 4-[(4-metil-1-piperazinal) metil] -N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-210 pirimidinil]amino] -feni] benzamida, un inhibidor selectivo de tirosina cinasa, descrito en la solicitud de patente Europea EP 0564409 A1, se representa por la fórmula estructural:

**(Ver fórmula)**

La sal de adición de imatinib con ácido metanosulfónico es el ingrediente activo de las composiciones orales para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica cromosoma 15 Filadelfia positivo y con tumores del estroma gastrointestinales no extirpables y/o metastásicos

positivos a Kit. Se conocen tres rutas sintéticas básicas para la preparación de base de imatinib de la técnica anterior. El Esquema 1 ilustra el método descrito en la solicitud de patente Europea EP 0564409 A1 y en la publicación de la solicitud de patente PCT WO 2004/074502, que comprende una condensación de dos grupos funcionales: N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil) -2-pirimidinamina y cloruro de 4-(4-metilpiperazinalmetil) benzoilo (Método A).

**(Ver fórmula)**

Esquema 1

El Esquema 2 ilustra el proceso para preparar 4-[(4-metil-1-piperazinal) metil] -N-[4-metil-3[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino] -fenil] benzamida al condensar sintones de la molécula en otro orden, descrito en la publicación WO 03/066613 (Método B). En el Método B, (3-piridinil)-2pirimidinamina o un precursor de la misma se hace reaccionar con 4-metilfenil-(4-metilpiperazin-1ilmetil)-benzamida.

Método B

**(Ver fórmula)**

Esquema 2 El Esquema 3 presenta un método de síntesis de imatinib descrito en la publicación WO 2004/108699 y en J. Med. Chem. 2005, 48 (1), 249-255 (Método C). En ese método, primero, se condensa 4-metil-N-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il) benceno-1,3-diamina con cloruro de 4clorometilbenzoilo y luego la 4-clorometil-N -{4-metil-3-[(4-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino] fenil}-benzamida resultante se hace reaccionar con N-metilpiperazina.

Método C

**(Ver fórmula)**

10 Esquema 3

4 Los métodos conocidos de la técnica se caracterizan por algunos inconvenientes que los hacen problemáticos y difíciles a gran escala. El primer intermedio clave en la síntesis de imatinib mediante los Métodos A y C es N-(5nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidinamina que, de acuerdo con la descripción de la EP 0564409 A1 se obtiene mediante condensación de 1-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina con 3(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-prop-2-en-1-ona. De acuerdo con la descripción de las patentes US 4,281,000 (que corresponde a la EP 0025819 B1) y US 4,374,988, uno de los reactivos, 3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-prop-2-en-1-ona, se obtiene mediante reflujo de una mezcla de 3-acetilpiridina con un exceso molar (1.09-4.7 equivalente) de N,N-dimetilformamida dimetil acetal durante 6-16 horas. El producto resultante se aísla al concentrar la mezcla de reacción en vacío, se trata el residuo con hexano y se filtran los cristales formados. De manera usual, el producto crudo obtenido como se hizo anteriormente se ha purificado mediante recristalización directa de un disolvente adecuado o mediante filtración de una solución del producto crudo en cloruro de metileno a través de una capa de silicato de magnesio seguido por recristalización. Alternativamente, el producto purificado se aísla al concentrar la mezcla de reacción en vacío, al disolver el residuo en cloruro de metileno y al filtrar la solución obtenida a través de una capa de silicato de magnesio seguido por recristalización. Infortunadamente, el compuesto es bien soluble en disolventes orgánicos y en agua y por lo tanto, la producción del producto obtenido mediante recristalización es pobre (50-66%) cuando se compara con aquella del producto crudo solidificado (85-89%). Por ejemplo, después de recristalización del producto crudo, el rendimiento de 3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-prop-2-en-1-ona obtenida de acuerdo con la US 4,281,000 en la reacción de 3-acetilpiridina con 1.09 equivalente de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (Ejemplo 1) es solo 50%. Otra causa del pobre rendimiento de 3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-prop-2-en-1-ona puede ser la conversión incompleta de 3-acetilpiridina. De acuerdo con la EP 0233461 B1 y EP 0564409 A1 el otro reactivo, 1-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina, se puede obtener al calentar 2-metil-5-nitroanilina en la presencia de una solución acuosa de cianamida y, si es necesario, un ácido que puede ser una fuente de anión apropiada, por ejemplo, en la presencia de ácido nítrico concentrado. El producto resultante se aísla de la mezcla de reacción en la forma cristalina. En la EP 0564409 A1, la reacción de 1-(2-metil-5-nitrofenil) guanidina con 3(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-prop-2-en-1-ona se lleva a cabo al calentar por bastante tiempo (6-48 horas) los reactivos en un disolvente neutro, en la presencia de la base apropiada, si es necesario. El rendimiento de N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidinamina, obtenido de acuerdo con un procedimiento descrito en la parte experimental de la EP 0564409 no excede el 75%. Por lo tanto, los métodos de la técnica anterior para preparar N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3piridinil)-2-pirimidinamina consisten de muchas etapas, son etapas que consumen tiempo y requieren la purificación de intermedios en etapas posteriores de la síntesis que disminuye adicionalmente el rendimiento total del producto. Ambos métodos , A y C, requieren la reducción del compuesto nitro, N-(5-nitro-2metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-pirimidinamina a N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2pirimidinamina. En la EP 0564409 A1 la reducción de un grupo nitro a un derivado de amino en N(nitrofenilo sustituido)-4-(3-piridinil)-2-pirimidinaminas se lleva a cabo utilizando hidrógeno en la presencia de paladio sobre un soporte [10% de Pd(C)] y acetato de etilo como un disolvente, a

temperatura ambiente y bajo presión ambiente durante 6.5 horas o en la presencia de catalizador de paladio [5% de Pd(C)] utilizando tetrahidrofurano como un disolvente, a temperatura ambiente y bajo ambiente durante 21 horas. No se ha descrito rendimiento del producto en ningún ejemplo.

La reducción de N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina a N-(5-amino-2metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina mediante un método químico, descrito en las publicaciones WO 2004/074502 y WO 2004/108699 se lleva a cabo utilizando cloruro de estaño (II) -SnCl2. De acuerdo con la WO 2004/074502, la reacción con cloruro de estaño (II) se lleva a cabo en tetrahidrofurano a 60° C durante 4 horas o en una mezcla de agua y ácido clorhídrico concentrado a 50° C durante 2 horas. No se ha dado rendimiento del producto, obtenidos después de recristalización a partir de acetato de etilo en los ejemplos proporcionados. Solo en la descripción de esta solicitud los autores han descrito que el rendimiento del producto es 65-70%. Por lo tanto, el rendimiento es mayor que aquel obtenido en los ejemplos reconstruidos de la EP 0564409 (en la que, de acuerdo con los autores de la WO 2004/074502, los rendimientos son aproximadamente 40-45%), la pureza del producto es mayor y el consumo de disolventes orgánicos es menor. En la WO 2004/108699, la reducción con el uso de cloruro de estaño (II) se leva a cabo en ácido clorhídrico concentrado a temperatura 0-5° C durante 3-4 horas y luego a 25-35° C durante 1.5 hora para proporcionar, después de recristalización a partir de acetato de etilo, el producto con el rendimiento 60-64.5%.

Un artículopublicado en J. Med. Chem., 2005, 48(1), 249-255, describe una reducción de N(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil)-2-piridinamina utilizando SnCl2.H2O en ácido clorhídrico concentrado a temperatura ambiente durante 30 min., cuando el rendimiento de la amina después de recristalización del producto crudo a partir de cloruro de metileno es 81%. El rendimiento es mayor comparado con aquel reportado en las publicaciones WO 2004/074 502 y WO 2004/ 108 699.

De acuerdo con el conocimiento común, se puede lograrla reducción de compuestos nitro aromáticos a las aminas correspondientes:

- al utilizar metales tales como zinc (Zn), estaño (Sn), hierro (Fe), etc. En un

medio acídico (ácido clorhídrico), o al utilizar cloruro de estaño (II) en un medio...

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5. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde el níquel Raney se utiliza en la reducción en la etapa d) en la cantidad no menor de aproximadamente 10% en peso con respecto a N-(5-nitro-2-metilfenil)-4-(3-piridinil) -2-pirimidinamina.

6. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde la reducción en la etapa d) se 5 lleva a cabo utilizando un alcohol o éter alifático o cíclicos como un disolvente.

7. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 6, en donde la reducción en la etapa d) se lleva a cabo en metanol.

8. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde N-(5-amino-2-metilfenil)-4

(3-piridinil)-2-pirimidina-amina obtenida en la etapa d) es libre del derivado de azo-y 10 azoxi-.

9. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde la reacción de 4-metil-N-3[(4-piridin-3-il) pirimidin-2-il] -benceno-1,3-diamina con cloruro de 4clorometilbenzoilo se lleva a cabo en la presencia de carbonato de potasio.

10. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde en la etapa f) un exceso de 5-7

15 equivalentes de N-metilpiperazina se utiliza con respecto a 4-clorometil-N-{[4-metil-3(4-piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino] -fenil}-benzamida.