TRATAMIENTO TERAPÉUTICO DE AFECCIONES REGIDAS POR EL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS.

El uso como un medicamento de un compuesto, en el que (a) el compuesto es 17α

-etinilandrost-5-en-3ß,7ß,17ß-triol (compuesto 1.2.1.3), que tiene la estructura (b) el compuesto es androst-5-en-3α,7ß,16α,17ß-tetrol (compuesto 2.2.6.1), que tiene la estructura (c) el compuesto es 17α-etinilandrostan-3α,17ß-diol (compuesto 2.1.1.3), que tiene la estructura

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08003806.

Solicitante: Harbor BioSciences, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 9171 Towne Centre Drive, Suite 180 San Diego, CA 92122 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: Frincke James M.

Fecha de Publicación: 7 de Junio de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 28 de Septiembre de 2000.

Clasificación PCT:

A61K31/56 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que contienen el sistema cíclico del ciclopenta[a]hidrofenantreno; Sus derivados, p. ej. esteroides.
A61K31/565 A61K 31/00 […] › no sustituidos en posición 17 beta por un átomo de carbono, p. ej. estrano, estradiol.
A61K31/567 A61K 31/00 […] › sustituidos en posición 17 alfa, p. ej. mestranol, noretandrolona.
C07J1/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07J ESTEROIDES (seco-steroides C07C). › Esteroides normales que contienen carbono, hidrógeno, halógeno u oxígeno no sustituidos en posición 17 beta por un átomo de carbono, p. ej. estrano, androstano.
C07J31/00 C07J […] › Esteroides normales que contienen uno o más átomos de azufre que no pertenecen a un heterociclo.
C07J41/00 C07J […] › Esteroides normales que contienen uno o más átomos de nitrógeno que no pertenecen a un heterociclo.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2360567_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Antecedentes de la invención

La invención proporciona métodos y composiciones que comprenden esteroides o análogos, tales como análogos de androst-5-en-3º,17º-diol (“AED”) o 1,3,5(10)-estatrien-17º-etinil-3º,17º-diol (“EED”) para su uso como agentes para modular la actividad biológica del receptor de andrógenos (“AR”) o para tratar trastornos que responden a andrógenos o trastornos relacionados, tales como cáncer de próstata e hipertrofia prostática benigna (“BPH”).

El cáncer de próstata representa la malignidad no cutánea diagnosticada con más frecuencia en hombres mayores y es la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en hombres estadounidenses. La ablación de los andrógenos ha sido la piedra angular del tratamiento para las formas avanzadas de esta enfermedad, generalmente mediante una combinación de terapias antiandrógenos quirúrgicas o médicas. Los antiandrógenos que se emplean habitualmente incluyen hidroxiflutamida (HF), acetato de ciproterona y bicalutamida (casodex). Los tratamientos de ablación de andrógenos se emplean para reducir el nivel de andrógenos endógenos. Sin embargo, la mayoría de los casos de cáncer de próstata dependientes de andrógenos parecen avanzar hasta malignidades independientes de andrógenos. Limitando la disponibilidad de andrógenos a los cánceres de próstata regionales o metastásicos normalmente induce la remisión, pero después de un tiempo el cáncer a menudo se hace refractario a los tratamientos de ablación de andrógenos. Se ha sugerido que los cambios genéticos del gen AR pueden contribuir a una respuesta corta a una terapia antiandrógenos. Sin embargo, el mecanismo responsable de la conversión de las células del cáncer de próstata a una condición independiente de andrógenos no están totalmente caracterizados.

La BPH es una enfermedad que afecta aproximadamente al 60% de los hombres mayores de aproximadamente 60 años. Una acumulación elevada de hormonas masculinas, tales como dihidrotestosterona (“DHT”) en el tejido de la próstata puede contribuir al agrandamiento de la próstata. La acumulación de DHT parece ser el resultado de unos niveles del receptor de DHT intracelulares elevados. El aumento está asociado con un aumento en los niveles de estógeno con relación a los niveles de andrógenos, que disminuyen con la edad. Los síntomas urológicos consisten en una elevada frecuencia de la micción debido a una orina residual elevada. Esto viene acompañado generalmente de un flujo débil de orina, un comienzo retrasado de la micción, y repetidas infecciones de la vejiga y los riñones. El tratamiento de la BPH incluye cirugía para eliminar la obstrucción, pero esto no siempre es eficaz o tiene efectos secundarios no deseados, por ejemplo incontinencia o menor líbido. Otros tratamientos, tales como la ablación de andrógenos mediante orquiectomía bilateral o quimioterapia de ablación de andrógenos, son demasiado invasivos o tienen efectos secundarios no deseados. Existen métodos menos invasivos, por ejemplo dilatación con balones, tratamiento con hipertermia o microondas, pero tienen una eficacia limitada.

La quimioterapia para trastornos, tales como el cáncer de próstata y la BPH, o sus síntomas, incluyen administrar inhibidores de la síntesis de andrógenos, tales como inhibidores de la 5º-reductasa, para inhibir la producción de hormonas sexuales, tales como la testosterona o la dihidrotestosterona, o administrar naftopiridilo para la disuria. El tratamiento con inhibidores de la 5º-reductasa se ha combinado con otros tratamientos, tales como antiestrógenos, inhibidores de la aromatasa (estrógeno sintetasa), inhibidores de la 17º-hidroxiesteroide deshidrogenasa o agonistas

o antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante. Otros tratamientos propuestos incluyen administrar inhibidores de la aromatasa, tales como 4-hidroxiandrosten-3,17-diona. La quimioterapia generalmente presenta incovenientes. Puede tener efectos secundarios no deseados, en particular en pacientes ancianos, o puede resultar ineficaz con el tiempo. Se han descrito diversos tratamientos y sus limitaciones; véanse, por ejemplo, las patentes de EEUU 4.059.630, 4.310.523, 4.659.695, 4.970.204, 5.137.882, 5.372.998, 5.494.914, 5.561.124, 5.593.981, 5.994.334, 5.994.335, 5.998.377, 6.015.808, 6.093.722, 6.110.906 y la publicación europea EP

0.401.653.

Se han descrito las propiedades biológicas del AED y de compuestos esteroides relacionados; véanse, por ejemplo, las patentes de EEUU nº 2.833.793, 2.911.418, 3.148.198, 3.471.480, 3.710.795, 3.711.606, 3.976.691, 4.268.441, 4.427.649, 4.542.129, 4.666.898, 4.898.894, 4.956.355, 4.978.532, 5.001.119, 5.043.165, 5.077.284, 5.028.631, 5.110.810, 5.157.031, 5.162.198, 5.175.154, 5.206.008, 5.277.907, 5.292.730, 5.296.481, 5.372.996, 5.387.583, 5.407.684, 5.424.463, 5.461.042, 5.478.566, 5.506.223, 5.518.725, 5.527.788, 5.527.789, 5.532.230, 5.559.107, 5.562.910, 5.583.126, 5.585.371, 5.587.369, 5.591.736, 5.593.981, 5.610.150, 5.635.498, 5.641.766, 5.841.768, 5.656.621, 5.660.835, 5.677.366, 5.686.438, 5.596.106, 5.700.793, 5.707.983, 5.709.878, 5.710.143, 5.714,181, 5.728.688, 5.736.537, 5.744.462, 5.753.237, 5.756.482, 5.776.921, 5.776.923, 5.780.460, 5.795.880, 5.798.347, 5.798.348, 5.804.578, 5.807.848, 5.807.849, 5.811.418, 5.824.313, 5.824.668, 5.824.671, 5.827.841, 5.837.269, 5.837.700, 5.843.932, 5.846.963, 5.856.340, 5.859.000, 5.869.090, 5.863.910, 5.872.114, 5.872.147 y 5.910.407; las patentes alemanas nº2.035.738 y 2.705.917; las publicaciones PCT nºWO 95/21617, WO 97/48367, WO 98/05338, WO 98/50040, WO 98/50041, WO 98/58650; y la publicación europea nº0020029.

Se han descrito receptores de andrógenos y coactivadores, tales como ARA70, ARA24, ARA54, ARA55, y Rb, y métodos para utilizarlos, por ejemplo en las patentes de EEUU 5.789.170, 5.614.620; y en la publicación internacional nºWO 00/04152.

Los métodos y composiciones de la invención logran uno o más de varios objetos. Los objetos de la invención incluyen proporcionar métodos y composiciones para inhibir la proliferación de células de cáncer de próstata en un sujeto. Otros objetos son proporcionar métodos para fabricar y utilizar composiciones y formulaciones que comprenden análogos de EED u otros compuestos descritos en la presente. Otros objetos serán evidentes a partir de la descripción.

Sumario de la invención

Según el objeto, la invención proporciona el uso como un medicamento de un compuesto, en el que:

(a) el compuesto es 17º-etinilandrost-5-en-3º,7º,17º-triol (compuesto 1.2.1.3), que tiene la estructura

(b) el compuesto es androst-5-en-3º,7º,16º,17º-tetrol (compuesto 2.2.6.1), que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

10 (c) el compuesto es 17º-etinilandrostan-3º,17º-diol (compuesto 2.1.1.3), que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

La invención proporciona además el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hiperplasa prostática benigna, el cáncer de próstata o el cáncer de mama, en el que:

(a) el compuesto tiene la estructura

(b) el compuesto tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

15 (c) el compuesto tiene la estructura La invención proporciona además un compuesto que tiene la estructura (a

**(Ver fórmula)**

El compuesto de la invención puede ser un polvo o gránulos.

La invención proporciona además una formulación que comprende uno o más excipientes, y un compuesto, en el que el compuesto tiene la estrutura

(a)

(b)

**(Ver fórmula)**

(c)

**(Ver fórmula)**

Descripción detallada de la invención

Tal como se emplea en la presente y a menos que se indique lo contrario o que se insinúe por el contexto, los siguientes términos tienen los significados definidos en la presente.

Estereoisómeros: los compuestos según la invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o en todos los átomos asimétricos, como resulta evidente a partir de los dibujos. Tanto las mezclas racémicas como las mezclas diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales, pueden aislarse o sintetizarse de forma que estén sustancialmente exentos de sus compañeros enantioméricos o diastereoméricos.

Se emplea uno o más de los siguientes... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. El uso como un medicamento de un compuesto, en el que

(a) el compuesto es 17º-etinilandrost-5-en-3º,7º,17º-triol (compuesto 1.2.1.3), que tiene la estructura

(b) el compuesto es androst-5-en-3º,7º,16º,17º-tetrol (compuesto 2.2.6.1), que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

3. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

4. El uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

5. El uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, el cáncer de próstata o el cáncer de mama, en el que

(a) el compuesto tiene la estructura

(b) el compuesto tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

6. El uso según la reivindicación 5, en el que el compuesto tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

7. El uso según la reivindicación 6, en el que el medicamento es para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. 8. El uso según la reivindicación 6, en el que el medicamento es para el tratamiento del cáncer de próstata. 10 9. El uso según la reivindicación 6, en el que el medicamento es para el tratamiento del cáncer de mama.

10. Un compuesto que tiene la estructura (a

**(Ver fórmula)**

11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que el compuesto tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

12. El compuesto según la reivindicación 10, en el que el compuesto tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

13. El compuesto según la reivindicación 11 ó 12, en el que el compuesto es un polvo o gránulos.

14. Una formulación que comprende uno o más excipientes y un compuesto, en la que el compuesto tiene la estructura

(a)

(b)

(c)

**(Ver fórmula)**

15. La formulación según la reivindicación 14, en la que el compuesto tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

16. La formulación según la reivindicación 14, en la que el compuesto tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

17. La formulación según la reivindicación 14, en la que el compuesto tiene la estructura

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