Compuesto de modificación inmunitaria seleccionado en el grupo que consiste en Imiquimod,

R848 /Resiquimod, Loxoribina y Bropirimina para su uso en el tratamiento de una neoplasia intraepitelial anogenital en un sujeto donde dicho compuesto de modificación inmunitaria es capaz de inducir una inflamación local en un sujeto que tiene una respuesta de células T CD4+ contra un antígeno viral precoz de VPH

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la medicina, en particular a las áreas de inmuno-modulación, inmunoterapia y profilaxis de infecciones por VPH y de enfermedades neoplásicas.

Antecedentes de la invención

Las infecciones de tracto anogenital con virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo son muy comunes (1-3), causando lesiones en, sobre y/o alrededor de las áreas del ano, recto, pene, vulva, vagina y cérvix. Afortunadamente, la mayoría de los sujetos infectados se curan de la infección (4; 5). Una infección persistente con un VPH de alto riesgo, principalmente VPH16, puede producir una neoplasia del tracto anogenital, entre las cuales la neoplasia intraepitelial cervical (NIC) y el cáncer cervical son las más conocidas (6; 7). La infección del VPH 16 también puede producir un trastorno de piel crónico de a) la vulva conocido como neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) (8-10), b) del ano llamado neoplasia intraepitelial anal (NIA), c) de la vagina designado como NIVA y d) del pene conocido como NIP. A diferencia de la NIC, que en general se trata eficazmente por erradicación del área implicada, estas otras enfermedades tienen una naturaleza crónica con índices de recaída altos después de tratamientos estándar (11-13).

El uso de modificadores inmunitarios, que producen reacciones inflamatorias, se ha aplicado para el tratamiento de la NIV. En particular una terapia con Imiquimod se ha presentado como un método alternativo para tratar la NIV. Químicamente, el imiquimod es 1-(2-metilpropilo)-1H-imidazo[4,5-c]quinolino-4-amina. Este modificador de respuesta inmune actúa a través de un receptor de tipo Toll 7 del sistema inmunitario innato dando como resultado la secreción de una multitud de citoquinas proinflamatorias, entre las cuales se encuentra el interferón. Existen pruebas recientes de que el imiquimod también posee una actividad directa pro-apoptótica contra células tumorales (14-16). La aplicación tópica preserva la anatomía y función de la vulva, mientras que la extirpación quirúrgica o la ablación de la piel afectada puede ser extensiva e implicar el riesgo de desfigurar al paciente y puede producir una morbilidad psicosexual considerable. Los índices de éxito clínico difieren y se estiman en un 30-87% (17-21).

Los antígenos precoces E2, E6 y E7 de VPH 16 se encuentran entre las primeras de las proteínas que se expresan en los epitelios infectados por VPH. Los estudios precedentes sobre una inmunidad de células T específicas al VPH contra estos antígenos precoces mostraron que la memoria de célula T (IFN-γ) de tipo 1 contra los antígenos precoces se puede detectar en la mayoría de individuos saludables y sexualmente activos, pero es débil o está ausente en pacientes con neoplasia cervical inducida por VPH16 (22-24). En combinación con los informes anteriores que demuestran que las células T CD4+ tienen una función importante en la protección contra una infección progresiva por VPH (revisado en 25), los datos sostienen que la respuesta de células T CD4+ de tipo 1 contra los antígenos precoces del VPH 16 puede tener una función importante en la protección contra una enfermedad progresiva inducida por el VPH

16.

El objetivo de la invención actual consiste por lo tanto en proporcionar métodos mejorados y medios para el tratamiento de neoplasias intraepiteliales inducidas de modo viral del tracto ano-genital, tales como NIV, NIC, NIVA, NIP y NIA.

Resumen de la invención

La invención es tal y como se define en las reivindicaciones.

La invención consigue su objetivo mediante el examen para determinar si un sujeto ha desarrollado una respuesta inmune contra antígenos virales precoces. La presente invención demuestra un papel decisivo de la inmunidad de célula T específica al VPH en el éxito o fracaso del tratamiento con modificadores inmunitarios causantes de una inflamación local tales como compuestos activadores de TLR como el imiquimod. La especificación proporciona un análisis detallado con respecto a la magnitud y a la polarización de citoquina de la respuesta de células T CD4+ específicas al VPH16 en pacientes con una NIV de alto grado. La invención demuestra que la exposición crónica del sistema inmunitario a las proteínas virales del VPH produce la inducción de la inmunidad de células T de interferón gamma (IFNγ) en aproximadamente la mitad de los pacientes. De manera importante, la presencia de estas respuestas de células T de tipo 1 (IFNγ) se asocia con una respuesta favorable clínica al tratamiento con modificadores inmunitarios, tales como el imiquimod usado en este ejemplo. Las implicaciones de la invención son que, para poder realizar un tratamiento eficaz con modificadores inmunitarios causantes de una inflamación local, se debe determinar primero una respuesta inmune contra antígenos precoces de VPH. En caso de ausencia de ésta, se puede promover una respuesta inmune contra antígenos precoces de VPH a través de métodos conocidos en la técnica, con el fin de obtener resultados óptimos de tratamiento con compuestos de modificación inmunitaria causantes de respuestas inflamatorias locales. Como se ha demostrado, el uso de modificadores inmunitarios tales como el imiquimod es mucho menos o para nada eficiente en individuos que no tienen una respuesta de células T CD4+ contra antígenos virales precoces, por lo que este grupo de sujetos puede ser tratado primero con medicamentos de manera a producir una respuesta de células T contra antígenos virales. Si no es lo suficientemente exitoso, los individuos refractarios se tratan preferiblemente con otros medios que pueden ser más eficientes, tales como una escisión quirúrgica o ablación de la piel afectada o medicación alternativa. Por otra parte, los efectos secundarios negativos del tratamiento con modificadores inmunitarios causantes de una inflamación local, tales como, picor, ardor y dolor, se pueden evitar en el grupo de individuos donde dichos compuestos y/o composiciones son menos efectivos o incluso inefectivos, debido a la ausencia de una respuesta inmune contra antígenos virales precoces.

Descripción detallada de la invención

La presente invención provee medios de tratamiento de un sujeto por neutralización de una neoplasia intraepitelial anogenital comprendiendo al menos las etapas que consisten en:

i) determinar si el sujeto tiene una reactividad de células T con respecto a antígenos virales; y

ii) un tratamiento local ulterior de la neoplasia con compuestos de modulación inmunitaria que produce una inflamación local, en un paciente que muestra la reactividad de células T contra antígenos de VPH en la fase i).

La reactividad de las células T a antígenos virales, en particular a antígenos de VPH, más particularmente proteínas E2, E6 y E7 de VPH de tipo de alto riesgo, tales como VPH 16, VPH 18 y VPH 33, se puede determinar en muestras de sangre y células aisladas de éstas, usando ensayos estándar tales como los que están descritos en la sección de ejemplos de esta especificación y/o en los ensayos de proliferación de célula T según el documento WO 02/070006, ensayos ELISPOT de INFγ, ensayos múltiplex de citoquinas o ensayos ELISA. En particular se ha demostrado que una respuesta de célula T CD4+ que produce el IFNγ (respuesta de células T de tipo 1) es muy apropiada para el tratamiento local de neoplasias intraepiteliales de tracto ano-genital con modificadores inmunitarios. Una respuesta inmune de CD4+ contra antígenos virales precoces o epítopos unidos en moléculas MHC de clase II es en particularmente apropiada. Una parte de la invención es la activación de células que presentan antígenos profesionales tales como células dendríticas, macrófagas y células NK, que son útiles para producir una reacción inflamatoria local efectiva contra células infectadas virales y/o neoplasias en el área anogenital.

Una respuesta de célula T citotóxica CD8+, respondiendo a epítopos virales unidos a MHC de clase I, puede mejorar también una respuesta inmune efectiva contra células infectadas por VPH, en particular en el epitelio anogenital.

La respuesta inmune e inflamación local inducidas aquí, es inducida por un compuesto de modificación inmunitaria como se identifica en la reivindicación 1. Estos compuestos de modificación inmunitaria son capaces de inducir una inflamación local y/o producir una respuesta inflamatoria local.

Los compuestos de activación inmunitaria comprenden compuestos tales como Imidazoquinolinas... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de modificación inmunitaria seleccionado en el grupo que consiste en Imiquimod, R848 /Resiquimod, Loxoribina y Bropirimina para su uso en el tratamiento de una neoplasia intraepitelial anogenital en un sujeto donde dicho compuesto de modificación inmunitaria es capaz de inducir una inflamación local en un sujeto que tiene una respuesta de células T CD4+ contra un antígeno viral precoz de VPH.

2. Compuesto de modificación inmunitaria seleccionado en el grupo que consiste en Imiquimod, R848 /Resiquimod, Loxoribina y Bropirimina para un uso según la reivindicación 1, donde el antígeno precoz es un antígeno E2, E6 o E7 de VPH.

3. Compuesto de modificación inmunitaria seleccionado en el grupo que consiste en Imiquimod, R848 /Resiquimod, Loxoribina y Bropirimina para un uso según la reivindicación 1 o 2, donde la neoplasia es un Neoplasia Intraepitelial Vulvar (NIV).

4. Compuesto de modificación inmunitaria seleccionado en el grupo que consiste en Imiquimod, R848 /Resiquimod, Loxoribina y Bropirimina para un uso según la reivindicación 1-3, donde el tratamiento comprende también un(os) compuesto(s) implicado(s) directamente en la vía inflamatoria seleccionado(s) en el grupo que consiste en un(s) interferón(s), una(s) citoquina(s) y una(s) quimioquina(s).

5. Compuesto de modificación inmunitaria seleccionado en el grupo que consiste en Imiquimod, R848 /Resiquimod, Loxoribina y Bropirimina para su uso según todas las reivindicaciones precedentes, donde la respuesta detectable de células T CD4+ contra un(os) antígeno(s) precoz(ces) de VPH es el resultado de una administración previa o simultánea de dicho antígeno al sujeto.

6. Compuesto de modificación inmunitaria seleccionado en el grupo que consiste en Imiquimod, R848 /Resiquimod, Loxoribina y Bropirimina para su uso según la reivindicación 5, donde la inmunización previa o simultánea se hacía/hace con un(os) péptido(s) de 12 a 45 aminoácidos de longitud, que comprende un antígeno precoz de VPH de proteínas E2, E6 o E7 de VPH.

7. Compuesto de modificación inmunitaria seleccionado en el grupo que consiste en Imiquimod, R848 /Resiquimod, Loxoribina y Bropirimina para su uso según la reivindicación 5 o 6 donde el(los) péptido(s) usado(s) para dicha administración previa o simultánea es un péptido que

(i) comprende un epítopo(s) de células T; y

(ii) es capaz de inducir una respuesta IFNγ:

8. Compuesto de modificación inmunitaria seleccionado en el grupo que consiste en Imiquimod, R848 /Resiquimod, Loxoribina y Bropirimina para su uso según la reivindicación 7, donde los péptidos usados son seleccionados en el grupo de péptidos que consisten en:

(a) una secuencia que corresponde a los residuos 1-22, 31-52, 41-62, 43-77, 51-72 y 77-98 de SEC ID Nº 1,

(b) una secuencia que corresponde a los residuos 31-75, 91-120, 151-195, 271-300, 286-315, 301330, 316-345 y 331-365 de SEC ID Nº 2, o

(c) una secuencia que corresponde a los residuos 31-52, 81-102, 91-112, 111-132, 121-158 y 131-152 de SEC ID Nº 3.

9. Compuesto de modificación inmunitaria seleccionado en el grupo que consiste en Imiquimod, R848 /Resiquimod, Loxoribina y Bropirimina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde el tratamiento comprende también la administración al sujeto de un anticuerpo agonístico contra un receptor CD40.

10. Compuesto de modificación inmunitaria seleccionado en el grupo que consiste en Imiquimod, R848 /Resiquimod, Loxoribina y Bropirimina para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde el tratamiento comprende también la administración al sujeto un anticuerpo agonista contra un receptor 4-1BB.