Utilización de un compuesto inmunomodulador de fórmula A **(Ver fórmula)**en la que n es 1 o 2,

R es un hidrógeno, acilo, alquilo o un fragmento de péptido, y X es un aminoácido aromático o heterocíclico, en la fabricación de un medicamento para tratamiento o prevención de una infección vírica hemorrágica de un sujeto

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Ámbito de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento o la prevención de enfermedades víricas hemorrágicas.

Descripción de la técnica anterior

Los virus de la fiebre hemorrágica (HFV) son unos virus que se encuentran clasificados en diversas familias taxonómicas. Los HFV causan diversos síndromes con unas características clínicas similares, a los que se denomina como síndromes de fiebre hemorrágica aguda. Las características distintivas de la infección por HFV, desde el punto de vista patofisiológico, son los daños microvasculares y el aumento de la permeabilidad vascular. Los HFV que son virus ARN incluyen los Arenavirus, como el Lassa y las fiebres hemorrágicas sudamericanas, como los virus Junin, Machupo, Guanarito y Sabia, que son los agentes causantes de la Fiebre de Lassa y las Fiebres argentina, boliviana, venezolana y brasileña, respectivamente, el virus Whitewater Arroyo y el virus Flexal; los Filovirus (Virus Ébola, y Marburg); los Bunyavirus; el virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo (CCHFV), el virus de la fiebre del valle del Rift, los Hantavirus asociados a la fiebre hemorrágica con síndrome renal, el virus Dobrava (también denominado virus Dobrava-Belgrado) y el virus Puumala, así como los hantavirus asociados al síndrome pulmonar del hantavirus, incluyendo el virus Bayou, el virus Black Creek Canal, el virus New York,

el virus Sin Nombre, el virus de los Andes, el virus de Orán, el virus de Juquitiba, el virus de la Laguna Negra y el virus de las Lechiguanas; y los Flavivirus (dengue, fiebre del dengue, fiebre hemorrágica del dengue, síndrome del shock por dengue, enfermedad de la selva de Kyasanur, fiebre hemorrágica de Omsk, fiebre amarilla. [0003] En condiciones naturales, los seres humanos se infectan a través de la picadura de un artrópodo infectado o mediante el contacto con colonias de animales infectados. Los virus de la fiebre hemorrágica son enormemente contagiosos mediante pulverización; tienen asociada una elevada morbilidad y, en ciertos casos, una gran mortalidad; y se piensa que platean un serio riesgo como armas biológicas. [0004] La patogénesis exacta de los HFV varía en función del agente etiológico. El principal órgano objetivo es el endotelio vascular. Se piensa que los mediadores inmunológicos e inflamatorios desempeñan un importante papel en la patogénesis de los HFV. Todos los HFV pueden producir trombocitopenia, y algunos también provocan disfunciones en las plaquetas. La infección a través de los virus Ébola y Marburg, el virus de la fiebre del valle del Rift y el virus de la fiebre amarilla provocan la destrucción de las células infectadas. La coagulación intravascular diseminada (DIC) es característica de la infección con los Filovirus. Los virus Ébola y Marburg pueden producir una diátesis hemorrágica y necrosis de los tejidos a través de los daños directos sufridos por las células y plaquetas del endotelio vascular, con deterioro de la microcirculación, así como efectos citopáticos en las células parenquimales, con liberación de mediadores inmunológicos e inflamatorios. Los arenavirus, por otra parte, parecen mediar en la hemorragia mediante la estimulación de los mediadores inflamatorios por macrófagos,

trombocitopenia y la inhibición de la acumulación de plaquetas. [0005] El período de incubación de las HFV varía entre 2 y 21 días. Las presentaciones clínicas de estas enfermedades no son específicas y varían, dificultando el diagnóstico. Cabe señalar que no todos los pacientes desarrollarán manifestaciones hemorrágicas. Incluso una porción

pueden incluir fiebre, dolores de cabeza, mialgias, sarpullidos, náuseas, vómitos, diarreas, dolores abdominales, artralgias, mialgias y malestar. Las enfermedades causadas por los virus Ébola, Marburg, el virus de la fiebre del valle del Rift, el virus de la fiebre amarilla, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk y el virus de la Selva de Kyasanur se caracterizan por una abrupta aparición, mientras que la fiebre de Lassa y las enfermedades causadas por los virus Machupo, Junin, Guarinito y Sabia tienen una aparición más insidiosa. Los síntomas iniciales pueden incluir fiebre, taquipnea, bradicardia relativa, hipotensión (que puede evolucionar hasta el shock circulatorio), inyección conjuntival, faringitis y linfadenopatía. Puede producirse encefalitis, con delirio, convulsiones, síntomas cerebelosos, y coma. La mayoría de los HFV provocan sofoco cutáneo o erupciones maculares de la dermis, aunque dicha erupción puede ser difícil de apreciar en personas de piel oscura y varía en función del virus que la haya provocado. Los síntomas hemorrágicos, cuando se producen, se desarrollan con posterioridad en el curso de la enfermedad, e incluyen petequias, púrpuras, sangrado de las membranas mucosas y conjuntivas, hematuria, hematemesis y melenas. La afectación

leucopenia (excepto en algunos casos de fiebre de Lassa), anemia o hemoconcentración, y un número elevado de enzimas hepáticas; El DIC y las anormalidades de coagulación asociadas son comunes. La mortalidad varía entre menos de un 1% en el caso de la fiebre del valle del Rift y un 70%/90% en el caso de las infecciones por virus Ébola y Marburg. [0008] La presentación clínica no específica y variable de los HFV presenta un considerable desafío en términos de diagnóstico. Los criterios de diagnóstico clínico basados en las normas de supervisión WHO para el síndrome de fiebre hemorrágica incluyen una temperatura superior a 101º F (38,3º C) o una duración inferior a 3 semanas; malestar agudo y sin factores que predispongan hacia las manifestaciones hemorrágicas; y al menos dos de los siguientes síntomas hemorrágicos; erupción hemorrágica o púrpura, epistaxis, hematemesis, hematuria, hemoptisis, sangre en las heces fecales, u otros síntomas hemorrágicos sin un diagnóstico alternativo. Las técnicas de laboratorio para el diagnóstico de los HFV incluyen la detección de antígenos, la detección del anticuerpo IgM, el aislamiento en cultivos celulares, la visualización mediante microscopía electrónica, técnicas inmunohistoquímicas, y la reacción inversa en cadena de la polimerasa de transcriptasa. [0009] La actual terapia para el HFV es en buena medida conservadora, pero se ha utilizado la ribavirina con algunas ventajas, en función del agente. Los pacientes de HFV tienden a ofrecer una pobre respuesta a las infusiones de fluido, y desarrollan rápidamente edema pulmonar.

La técnica actual sigue precisando métodos para el tratamiento o la prevención de las infecciones hemorrágicas víricas.

5 RESUMEN DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con la presente invención, una utilización médica para el tratamiento o la prevención de las infecciones víricas hemorrágicas en un sujeto comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto inmunmodulador según la fórmula A:

**(Ver fórmula)**

En la fórmula A, n es 1 o 2, R es hidrógeno, acilo, 15 alquilo o un fragmento de péptido, y X es un aminoácido aromático o heterocíclico. Preferiblemente, X es L-triptófano

o D-triptófano.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

20 [0013] De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere al tratamiento o la prevención de infecciones víricas hemorrágicas mediante la administración de un compuesto inmunomodulador a un sujeto. [0014] Preferiblemente, el sujeto es un mamífero, y preferiblemente, el sujeto es un paciente humano. [0015] La administración preventiva puede realizarse entre personas de alto riesgo, debido al contacto con individuos sospechosos de transmisión de la enfermedad, o con portadores asintomáticos.

Los compuestos inmunomoduladores de acuerdo con la presente invención comprenden inmunomoduladores según la fórmula A:

**(Ver fórmula)**

En la fórmula A, n es 1 o 2, R es hidrógeno, acilo, alquilo o un fragmento de péptido, y X es un aminoácido aromático o heterocíclico. Preferiblemente, X es L-triptófano

o D-triptófano. [0018] Las fracciones de acilo o alquilo adecuadas para “R” son: grupos alquilo, ramificados o no, con 1 a 6 átomos de carbono, grupos acilo con 2 a 10 átomos...

1. Utilización de un compuesto inmunomodulador de fórmula A

**(Ver fórmula)**

en la que n es 1 o 2, R es un hidrógeno, acilo, alquilo

o un fragmento de péptido, y X es un aminoácido aromático o heterocíclico, en la fabricación de un medicamento para tratamiento o prevención de una infección vírica hemorrágica de un sujeto.

2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en la que X es L-triptófano o D-triptófano.

3. Utilización según las reivindicaciones 1 o 2, en la que dicho compuesto es cualquiera de los siguientes: γ-Dglutamil-L-triptófano, γ-L-glutamil-L-triptófano, γ-Lglutamil-Nin-formil-L-triptófano, N-metil-γ-L-glutamil-Ltriptófano, N-acetil-γ-L-glutamil-L-triptófano, γ-L-glutamilD-triptófano, β-L-aspartil-L-triptófano, y β-D-aspartil-Ltriptófano.

4. Utilización de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicho compuesto es SCV-07.

5. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho compuesto debe administrarse a una dosis en un margen comprendido entre 0,1 y 10 mg.

6. Utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicho compuesto debe administrarse a una dosis en un margen comprendido entre 0,1 y 1 mg.

7. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho compuesto debe administrarse a una dosis comprendida en un margen entre 0,01 y 100 microgramos por kilogramo de peso corporal del sujeto.

8. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho compuesto debe administrarse a una dosis comprendida en un margen entre 0,1 y 10 microgramos por kilogramo de peso corporal del sujeto. 9. Utilización de acuerdo con cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 8 para tratamiento o prevención de la infección por arenavirus, incluyendo el virus de la fiebre Lassa, el virus Junin, el virus Machupo, el virus Guanarito, el virus Sabia, el virus Whitewater Arroyo o el virus Flexal; los Filovirus, incluyendo el virus Ébola o el virus Marburg; los Bunyavirus, incluyendo el virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo (CCHFV), el virus de la fiebre del valle del Rift, los Hantavirus asociados a la fiebre hemorrágica con síndrome renal, incluyendo el virus Hantaan, el virus de Seúl, el virus Dobrava (también denominado virus Dobrava-Belgrado) y el virus Puumala, así como los hantavirus asociados al síndrome pulmonar del hantavirus, incluyendo el virus Bayou, el virus Black Creek, el virus Canal, el virus New York, el virus Sin Nombre, el virus de los Andes, el Virus de Orán, el virus de Juquitiba, el virus de la Laguna Negra y el virus de las Lechiguanas; y los Flavivirus, incluyendo el virus del dengue, el virus de la enfermedad de la selva de Kyasanur, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, o el virus de la fiebre amarilla.

10. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para tratamiento o prevención de la fiebre de Lassa, las fiebres hemorrágicas sudamericanas, incluyendo la fiebre hemorrágica argentina, la fiebre

hemorrágica boliviana, la fiebre hemorrágica venezolana o la fiebre hemorrágica brasileña, la fiebre del virus Whitewater Arroyo, la fiebre del virus Flexal; la fiebre hemorrágica del virus Ébola, la fiebre hemorrágica del Marburg, la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo la fiebre del valle del Rift, las fiebres hemorrágicas con síndrome renal, incluyendo la fiebre hemorrágica del virus Hantaan, la fiebre hemorrágica del virus de Seúl, la fiebre hemorrágica del virus de Dobrava, la fiebre hemorrágica del virus Puumala, las fiebres hemorrágicas asociadas al síndrome pulmonar del hantavirus, incluyendo la fiebre hemorrágica del virus Bayou, la fiebre hemorrágica del virus Black Creek Canal, la fiebre hemorrágica del virus New York, la fiebre hemorrágica del virus Sin Nombre, la fiebre hemorrágica del virus de los Andes, la fiebre hemorrágica del Virus de Orán, la fiebre hemorrágica del virus de Juquitiba, la fiebre hemorrágica del virus de la Laguna Negra, la fiebre hemorrágica del virus de las Lechiguanas, la fiebre hemorrágica del dengue, síndrome del shock por dengue, enfermedad de la selva de Kyasanur, la fiebre hemorrágica de Omsk o la fiebre amarilla).

11. Compuesto inmunomodulador con fórmula A

**(Ver fórmula)**

en la que n es 1 o 2, R es un hidrógeno, acilo, alquilo

o un fragmento de péptido, y X es un aminoácido aromático o heterocíclico, para su utilización en el tratamiento o la prevención de una infección vírica hemorrágica en un sujeto.

12. Compuesto para su utilización de acuerdo con la reivindicación 11, en la que X es L-triptófano o Dtriptófano.

13. Compuesto para su utilización de acuerdo con las reivindicaciones 11 o 12, en la que dicho compuesto es cualquiera de los siguientes: γ-D-glutamil-L-triptófano, γ-Lglutamil-L-triptófano, γ-L-glutamil-Nin-formil-L-triptófano, N-metil-γ-L-glutamil-L-triptófano, N-acetil-γ-L-glutamil-Ltriptófano, γ-L-glutamil-D-triptófano, β-L-aspartil-Ltriptófano, y β-D-aspartil-L-triptófano.

14. Compuesto para su utilización de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicho compuesto es SCV-07.

15. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, utilizado para tratamiento o prevención de la infección por arenavirus, incluyendo el virus de la fiebre Lassa, el virus Junin, el virus Machupo, el virus Guanarito, el virus Sabia, el virus Whitewater Arroyo o el virus Flexal; los Filovirus, incluyendo el virus Ébola o el virus Marburg; los Bunyavirus, incluyendo el virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo (CCHFV), el virus de la fiebre del valle del Rift, los Hantavirus asociados a la fiebre hemorrágica con síndrome renal, incluyendo el virus Hantaan, el virus de Seúl, el virus Dobrava (también denominado virus Dobrava-Belgrado) y el virus Puumala, así como los hantavirus asociados al síndrome pulmonar del hantavirus, incluyendo el virus Bayou, el virus Black Creek Canal, el virus New York, el virus Sin Nombre, el virus de los Andes, el virus de Orán, el virus de Juquitiba, el virus de la Laguna Negra y el virus de las Lechiguanas; y los Flavivirus, incluyendo el virus del dengue, el virus de la enfermedad de la selva de Kyasanur, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, o el virus de la fiebre amarilla.

16. Compuesto para su utilización de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 14, para tratamiento o prevención de la fiebre de Lassa, las fiebres hemorrágicas sudamericanas, incluyendo la fiebre hemorrágica argentina, la fiebre

5 hemorrágica boliviana, la fiebre hemorrágica venezolana o la fiebre hemorrágica brasileña, la fiebre del virus Whitewater Arroyo, la fiebre del virus Flexal; la fiebre hemorrágica del virus Ébola, la fiebre hemorrágica del Marburg, la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo la fiebre del valle del Rift, las fiebres hemorrágicas con síndrome renal, incluyendo la fiebre hemorrágica del virus Hantaan, la fiebre hemorrágica del virus de Seúl, la fiebre hemorrágica del virus de Dobrava, la fiebre hemorrágica del virus Puumala, las fiebres hemorrágicas asociadas al síndrome pulmonar del hantavirus, incluyendo la fiebre hemorrágica del virus Bayou, la fiebre hemorrágica del virus Black Creek Canal, la fiebre hemorrágica del virus New York, la fiebre hemorrágica del virus Sin Nombre, la fiebre hemorrágica del virus de los Andes, la fiebre hemorrágica del virus de Orán, la fiebre hemorrágica del virus de Juquitiba, la fiebre hemorrágica del virus de la Laguna Negra, la fiebre hemorrágica del virus de las Lechiguanas, la fiebre hemorrágica del dengue, síndrome del shock por dengue, enfermedad de la selva de Kyasanur, la fiebre hemorrágica de Omsk o la fiebre amarilla.