TRAMPAS DE VEGF Y USOS TERAPÉUTICOS DE LAS MISMAS.

Una molécula de ácido nucleico aislada que codifica un polipéptido de fusión que se une e inhibe al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF),

que consiste en una fusión de un dominio R1R2 a un segundo dominio R1R2 ((R1R2)2) , donde la fusión es directa o mediante un espaciador de aminoácidos y donde R1 es el dominio 2 de Ig de un componente del receptor del VEGF de Flt-1 y R2 es el dominio 3 de Ig de Flk-1

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08005360.

Solicitante: REGENERON PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 777 OLD SAW MILL RIVER ROAD TARRYTOWN, NY 10591 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PAPADOPOULOS, NICHOLAS, J., FANDL, JAMES, P., DALY,THOMAS,J.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 29 de Junio de 2004.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K14/71 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › para factores de crecimiento; para reguladores de crecimiento.

Clasificación PCT:

  • C07K14/71 C07K 14/00 […] › para factores de crecimiento; para reguladores de crecimiento.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.


Fragmento de la descripción:

Campo de la Invención

La invención se refiere a polipéptidos de fusión capaces de unirse al factor de crecimiento celular del endotelio vascular (VEGF), a los miembros de la familia VEGF, y cortar y empalmar variantes con características específicamente deseables. 5

Breve Descripción de la Invención

La invención proporciona una molécula aislada de ácidos nucleicos que codifica un polipéptido de fusión que se une e inhibe al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que consiste en una fusión de un dominio R1R2 a un segundo dominio R1R2 ((R1R2)2) , donde la fusión es directa o mediante un espaciador de aminoácidos y donde R1 es el dominio 2 de Ig de un componente del receptor del VEGF 10 de Flt-1 y R2 es el dominio 3 de Ig de Flk-1.

La invención se dirige a una trampa del VEGF o polipéptido de fusión que comprende componentes del receptor del VEGF (R1R2)x donde X es 2 y R1 y R2 son como se ha definido previamente. Los componentes del receptor del VEGF R1 y R2 se pueden conectar directamente el uno al otro o mediante una o más secuencias de separación. En una realización más específica, la trampa de 15 VEGF monomérica es SEQ ID NO:24 o una variante de aminoácido funcionalmente equivalente del mismo.

La invención también proporciona un polipéptido de fusión codificado por la molécula de ácido nucleico de la invención.

La invención también proporciona un vector de expresión que comprende la molécula de ácido 20 nucleico de la invención, unida de forma operativa a una secuencia de control de la expresión.

La invención también proporciona un método para producir un polipéptido de fusión que se une e inhibe al VEGF, que comprende las etapas de introducir en un sistema de expresión adecuado el vector de expresión de la invención y llevar a cabo la expresión del polipéptido de fusión .

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un polipéptido 25 de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona un polipéptido de fusión que puede unirse e inhibir al VEGF de la invención, para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se mejora, alivia o se inhibe por la eliminación de la inhibición de VEGF, donde dicha enfermedad o trastorno es: enfermedad de la retina; o una enfermedad ocular seleccionada entre neovascularización coroidal, edema macular 30 diabético, retinopatía diabética proliferativa, neovasculariación corneal/ rechazo de transplante, y degeneración macular asociada a la edad.

La presente invención proporciona además un polipéptido de fusión que puede unirse e inhibir al VEGF de la invención para usar como un adyuvante en la cirugía de glaucoma, para tratar o prevenir la hemangiogénsis y linfangiogénesis temprana y reclutamiento de macrófagos en la ampolla de filtrado tras 35 la cirugía del glaucoma.

En todas las realizaciones de la trampa de VEGF de la invención, una secuencia señal (S) puede estar incluida al comienzo (o extremo N-terminal) del polipéptido de fusión de la invención. La secuencia señal puede ser natural de la célula, recombinante, o sintética. Cuando una secuencia señal está unida al extremo N-terminal de un primer componente receptor, entonces un péptido de fusión puede llamarse 40 como, por ejemplo, S-(R1R2)2.

Los componentes del polipéptido de fusión se pueden conectar directamente uno a otro o mediante espaciadores. En realizaciones específicas, se conectan uno o más componentes copartícipes receptores y/o de fusión del polipéptido de fusión directamente uno a otro sin espaciadores. En otras realizaciones, uno o más componentes copartícipes receptores y/o de fusión se conectan con 45 espaciadores.

La invención abarca vectores que comprenden las moléculas de ácidos nucleicos de la invención, incluyendo vectores de expresión que comprenden la molécula de ácido nucleico unida de forma operativa a una secuencia de control de la expresión. La invención además abarca sistemas hospedador-vector para la producción de un polipéptido de fusión que comprende el vector de expresión, 50 en una célula hospedadora adecuada; sistemas hospedador-vector donde la célula hospedadora adecuada es una bacteria, levadura, célula de insecto, célula de mamífero; una célula de E. coli, o una célula COS o CHO. Adicionalmente, están abarcadas las trampas de VEGF de la invención modificadas

por acetilación o pegilación. Los métodos para acetilar o pegilar una proteína son bien conocidos en el estado de la técnica.

La invención también se refiere a un método para producir una trampa de VEGF de la invención, que comprende cultivar una célula hospedadora transfectada con un vector que comprende una secuencia de ácidos nucleicos de la invención, bajo condiciones adecuadas para la expresión de la 5 proteína a partir de la célula hospedadora, y recuperar los polipéptidos de fusión así obtenidos.

Las trampas de VEGF de la invención son terapéuticamente útiles para tratar cualquier enfermedad o trastorno que mejora, se alivia, o se inhibe por separación, inhibición, o reducción de VEGF. Una lista no exhaustiva de condiciones específicas mejoradas por inhibición o reducción de VEGF incluye, por ejemplo, pérdida de plasma no deseado o permeabilidad vascular, crecimiento no deseado 10 del vaso sanguíneo, por ejemplo, tal como un tumor, edema asociado a enfermedades inflamatorias tales como psoriasis o artritis, incluyendo artritis reumatoide; asma; edema generalizado asociado a quemaduras; ascitis y efusión pleural asociadas a tumores; inflamación o trauma; inflamación crónica de las vías aéreas; asma; síndrome de pérdida capilar; sepsis; enfermedad renal asociada a aumento de pérdida proteica; adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) y enfermedades del ojo tales como la 15 degeneración macular relacionada con la edad y la retinopatía diabética. La mini-trampa de VEGF es particularmente útil en el tratamiento de enfermedades del ojo, y como un adyuvante para la cirugía ocular, incluyendo cirugía de glaucoma; y el tratamiento de tumores intraoculares, tales como por ejemplo, melanoma coroideo (o uveal), retinoblastoma, liberación vía intra-vítreo.

Por consiguiente, La invención puede ser usada en un método terapéutico para el tratamiento de 20 una enfermedad o trastorno relacionado con VEGF, que comprende administrar una trampa de VEGF de la invención a un individuo que padece una enfermedad o trastorno relacionado con VEGF.

El individuo es preferiblemente un paciente humano.

Además, la invención además se puede usar en métodos de diagnóstico y pronóstico, así como en kits para detectar, cuantificar, y/o monitorizar VEGF con las mini-trampas de la invención. 25

Las composiciones farmacéuticas que comprenden una trampa de VEGF de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable pueden comprender una trampa dimérica del polipéptido de fusión, o ácidos nucleicos que codifican el polipéptido de fusión. Las mini-trampas de la invención encuentran usos específicos en condiciones en las que es deseable una trampa de VEGF de semi-vida en suero reducida (por ejemplo, evacuación más rápida) y/o una penetración en tejido aumentada debido a un 30 tamaño más pequeño. Las aplicaciones específicas para la mini-trampa de VEGF incluyen, por ejemplo, enfermedades donde es deseable la administración local a un tejido o célula específico. Ejemplos de tal trastorno o enfermedad son las enfermedades oculares del ojo.

Otros objetos y ventajas serán evidentes a partir de una revisión de la subsiguiente memoria descriptiva detallada. 35

Descripción Detallada de la Invención

Antes de describir los presentes métodos, se ha de entender que esta invención no está limitada a métodos en particular, y las condiciones experimentales descritas, tales como métodos y condiciones, 40 pueden variar. También se ha de entender que la terminología usada en la presente memoria sólo tiene el propósito de describir realizaciones particulares, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención sólo estará limitada por las reivindicaciones añadidas.

Tal como se utiliza en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones añadidas, las formas singulares "un", "una", y "el/la" incluyen referencia...

 


Reivindicaciones:

1. Una molécula de ácido nucleico aislada que codifica un polipéptido de fusión que se une e inhibe al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que consiste en una fusión de un dominio R1R2 a un segundo dominio R1R2 ((R1R2)2) , donde la fusión es directa o mediante un espaciador de 5 aminoácidos y donde R1 es el dominio 2 de Ig de un componente del receptor del VEGF de Flt-1 y R2 es el dominio 3 de Ig de Flk-1.

2. La molécula de ácido nucleico aislada de la reivindicación 1, donde el espaciador es un un enlazador Gly-Pro.

3. Un polipéptido de fusión codificado por la molécula de ácido nucleico de la reivindicación 1 ó 2. 10

4. El polipéptido de fusión de la reivindicación 3 cuya secuencia de aminoácidos es la de SEQ ID NO: 24.

5. Un vector de expresión que comprende la molécula de ácido nucleico de la reivindicación 1 ó 2, unida de forma operativa a una secuencia de control de la expresión.

6. Un método para producir un polipéptido de fusión que se une e inhibe al VEGF, que 15 comprende las etapas de introducir en un sistema de expresión apropiado el vector de expresión de la reivindicación 5 y efectuar la expresión del polipéptido de fusión.

7. Una composición farmacéutica que comprende el polipéptido de fusión de la reivindicación 3 ó 4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un polipéptido de fusión que se puede unir e inhibir al VEGF de la reivindicación 3 ó 4, para 20 usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que es mejorado, aliviado o inhibido por la eliminación o inhibición del VEGF, donde dicha enfermedad o trastorno es: enfermedad de la retina; o una enfermedad ocular seleccionada entre neovascularización coroidal, edema macular diabético, retinopatía diabética proliferativa, neovasculariación corneal/ rechazo de transplante, y degeneración macular asociada a la edad. 25

9. Un polipéptido de fusión que se puede unir e inhibir al VEGF de la reivindicación 3 ó 4, para usar como un adyuvante en la cirugía de glaucoma, para tratar o prevenir la hemangiogénsis y linfangiogénesis temprana y reclutamiento de macrófagos en la ampolla de filtrado tras la cirugía del glaucoma.


 

Patentes similares o relacionadas:

Anticuerpo biespecífico o mezcla de anticuerpos con cadenas ligeras comunes, del 15 de Julio de 2020, de Jiangsu Alphamab Biopharmaceuticals Co., Ltd: Anticuerpo biespecífico o parte de unión a antígeno del mismo, en el que el anticuerpo biespecífico o la parte de unión a antígeno del mismo tiene una cadena […]

Detección de interacciones proteína a proteína, del 15 de Julio de 2020, de THE GOVERNING COUNCIL OF THE UNIVERSITY OF TORONTO: Un método para medir cuantitativamente la fuerza y la afinidad de una interacción entre una primera proteína de membrana o parte de la misma y una […]

Un polipéptido de receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGR3) soluble para su uso en la prevención o tratamiento de trastornos de retraso del crecimiento esquelético, del 15 de Abril de 2020, de INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE (INSERM): Un polipéptido de receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 soluble (sFGFR3) aislado para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad […]

Variantes derivadas de ActRIIB y usos de los mismos, del 8 de Abril de 2020, de ACCELERON PHARMA, INC: Una proteína ActRIIB variante para su uso en el tratamiento de la caquexia, en donde la proteína ActRIIB variante comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% […]

Endodermo que expresa pdx1, del 8 de Abril de 2020, de VIACYTE, INC: Un método para producir una población celular que comprende células humanas de endodermo positivas para PDX1, dicho método comprende los pasos de: cultivar […]

Uso combinado de trampas de GDF y activadores del receptor de la eritropoyetina para aumentar los niveles de glóbulos rojos, del 11 de Marzo de 2020, de ACCELERON PHARMA, INC: Un polipéptido para su uso para tratar o prevenir la anemia o aumentar los niveles de glóbulos rojos en un paciente, donde dicho aumento, tratamiento o prevención comprende […]

Composiciones y métodos para tratar la hipertensión pulmonar, del 8 de Enero de 2020, de THE BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL, INC.: Una trampa del ligando de TGF-β que comprende un dominio de unión al ligando de TGF-β de un receptor tipo II de TGF-β y un dominio Fc de una inmunoglobulina […]

Receptores de antígenos quiméricos (CARS) con mutaciones en la región del espaciador Fc y métodos para su uso, del 23 de Octubre de 2019, de CITY OF HOPE: Un receptor de antígeno quimérico (CAR) recombinante que tiene una unión deteriorada a un receptor Fc (FcR), que comprende: un dominio de reconocimiento de antígeno; […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .