Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto,

en el que (i) el primer compuesto es oxibutinina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el segundo compuesto es pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o (ii) el primer compuesto es tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el segundo compuesto es pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su utilización en el tratamiento de la vejiga hiperactiva

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención pertenece al campo de los compuestos farmacéuticos y de los métodos para el uso de los mismos para el tratamiento de la vejiga hiperactiva y la reducción de varios efectos secundarios derivados de ésta.

Descripción de la técnica relacionada

La vejiga hiperactiva (OAB, del inglés overactive bladder) se caracteriza por unas contracciones involuntarias del músculo detrusor durante el llenado de la vejiga. Estas contracciones pueden ser asintomáticas o pueden causar los tres síntomas más comunes que definen clínicamente la OAB: la frecuencia de micción; la urgencia; la incontinencia de urgencia o refleja. La frecuencia es un incremento en el número de micciones, de hasta ocho o más al día. La urgencia es el fuerte y repentino deseo de orinar. La incontinencia de urgencia, o incontinencia refleja, es la situación en la cual la urgencia de orinar no puede controlarse. La nicturia, o frecuencia de micción durante la noche que interrumpe el sueño (más de dos veces por noche), se incluye a menudo como cuarto síntoma. Los síntomas de la OAB pueden aparecer individualmente o en conjunto, y se desconoce si bien tienen una causa patológica o neurogénica.

La incontinencia está presente en más de la mitad de las pacientes mujeres con OAB. Este trastorno afecta a más de 33 millones de estadounidenses e implica una considerable carga económica, social y psicológica. Aunque la continua investigación en el manejo farmacológico de los trastornos del tracto urinario inferior ha llevado a diversas opciones de tratamiento, los pacientes informan menos de lo debido de síntomas de OAB y los profesionales de la salud los tratan menos de lo debido.

Se han utilizado diferentes tipos de medicamentos para tratar y manejar la OAB, incluyendo bloqueadores de los canales de calcio, antidepresivos tricíclicos, antagonistas α-adrenérgicos, estrógenos, y agentes anticolinérgicos. Los agentes anticolinérgicos, que ejercen sus efectos en los receptores muscarínicos y suprimen o disminuyen la intensidad de de las contracciones involuntarias del músculo detrusor, son la terapia farmacológica de primera elección para la OAB, y puede que sean la única terapia disponible cuya eficacia no está actualmente en entredicho. El cloruro de oxibutinina y el tartrato de tolterodina son los agentes anticolinérgicos más extensivamente estudiados y los más ampliamente utilizados. Una reciente revisión sistemática basada en la evidencia de ensayos clínicos controlados sobre diversos agentes concluyó que las terapias anticolinérgicas mejoraban significativamente varios índices de la función del tracto urinario inferior, incluyendo la frecuencia de micción y el número de episodios de incontinencia. Una gran limitación de estos agentes es que carecen de especificidad por el tejido de la vejiga, lo que resulta en efectos secundarios molestos tales como sequedad bucal y estreñimiento.

Generalmente, la tolterodina se asocia a menos sequedad bucal que la oxibutinina. Se cree que esta propiedad se debe a la menor selectividad de la tolterodina por cualquiera de los 5 subtipos de receptor muscarínico (M1-M5), como por ejemplo el receptor M3, que predomina en el tejido de la parótida. La oxibutinina, más que la tolterodina, tiene una alta afinidad por este receptor, que también interviene en la contracción de la vejiga. Se ha propuesto, en base a datos en animales, que la tolterodina tiene una mayor selectividad, más que la oxibutinina, por los receptores muscarínicos de la vejiga que por los de la parótida, aunque dicho mecanismo aún no se ha aclarado. Se han utilizado los efectos en los receptores M2, que se encuentran en el músculo liso de la vejiga pero no en el tejido glandular, y por los que la tolterodina muestra una mayor afinidad que la oxibutinina, para explicar el grado ligeramente menor de sequedad bucal que se asocia con los efectos terapéuticos de la tolterodina.

Otros informes sugieren que la mayor magnitud de sequedad bucal con el uso de la oxibutinina se atribuye a la formación de su principal metabolito, la desetiloxibutinina, que parece tener una mayor afinidad por el subtipo M3 de receptores, que también se expresa en las glándulas salivares. No obstante, las nuevas formulaciones de liberación prolongada de oxibutinina y tolterodina proporcionan una eficacia comparable, o quizás ligeramente superior, y una tolerabilidad potenciada en comparación con las formulaciones de liberación inmediata. Los agentes recientemente aprobados, incluyendo el cloruro de trospio, el succinato de solifenacina (Vesicare) y la darifenacina (Enablex), parecen tener un mejor perfil de efectos secundarios, es decir, una sequedad bucal ligeramente menor. Sin embargo, la sequedad bucal y el estreñimiento siguen siendo problemáticos y los pacientes dejan de tomar la medicación tras un periodo corto de terapia. Salah et al. [Am J Psychiatry 153:4, 579 (1996)] plantea la utilización de pilocarpina para el tratamiento de la xerostomía asociada al tratamiento de los trastornos depresivos utilizando desipramina. Masters [Am J Psychiatry 162:5, 1023 (2005)] expone la utilización de pilocarpina en el tratamiento de la xerostomía inducida por los medicamentos psicoactivos que tienen efectos secundarios antimuscarínicos y anticolinérgicos. Oki et al. [British Journal of Farmacology 145, 219-227 (2005)] expone la comparación entre la unión de varios antagonistas de los receptores muscarínicos, incluyendo la oxibutinina y la solifenacina, en un modelo murino mediante la medición de la reducción de la secreción salival inducida por pilocarpina en los ratones mediante la administración oral de un compuesto antimuscarínico. Por lo tanto, existe la necesidad en la materia de desarrollar una medicación que proporcione suficiente eficacia en el tratamiento de la OAB, con un nivel muy reducido de efectos secundarios con tal de incrementar el cumplimiento y el confort de los pacientes, y la eficacia.

Resumen de la invención

Aquí se describen compuestos farmacéuticos que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto y una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto, en los que el primer compuesto es un agente antimuscarínico o anticolinérgico y el segundo compuesto causa la estimulación salival de la glándulas, donde el primer compuesto es la oxibutinina o la tolterodina y el segundo compuesto es la pilocarpina, para la utilización en el tratamiento de la vejiga hiperactiva.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 es un gráfico que muestra la cantidad de flujo salival recolectado en un sujeto humano tras la administración de la oxibutinina (♦, diamante), pilocarpina (■, cuadrado), ambos (●, círculo), o ninguno (▲, triángulo).

La figura 2 es un gráfico que muestra el porcentaje de flujo salival en relación al tiempo cero.

La figura 3 es un gráfico que muestra el efecto de un lapso de tiempo en la administración de pilocarpina, administrando la oxibutinina en t = 0 en todos los experimentos, excepto para el grupo placebo (▲, triángulo) donde no había oxibutinina, y administrando la pilocarpina en t = 0 (■, cuadrado), t = 30 min. (●, círculo), y t = 60 min. (♦, diamante).

La figura 4 es un gráfico que muestra el efecto de diferentes proporciones de dosis entre la oxibutinina y la pilocarpina en el flujo salival.

La figura 5 es un gráfico que muestra la comparación de la producción salival estimulada tras la administración oral de 5 mg de oxibutinina (●, círculo), 30 mg de cevimelina (♦, diamante), un placebo (▲, triángulo), y una combinación de oxibutinina y cevimelina (THVD-102) (■, cuadrado).

La figura 6 es un gráfico que muestra la comparación de la producción salival estimulada tras la administración oral de 2 mg de tartrato de tolterodina, con varias combinaciones (2 mg de tolterodina/ 5 mg de pilocarpina y 2mg de tolterodina/10 mg de pilocarpina, administrando la pilocarpina en diferentes momentos), y un placebo.

La figura 7 es un gráfico que muestra la relación entre el momento de la administración de 10 mg de pilocarpina y la producción salival estimulada tras la administración oral de 2 mg de tartrato de tolterodina.

Descripción detallada de las realizaciones preferibles.

Las principales limitaciones del tratamiento de la vejiga hiperactiva (OAB) son los efectos secundarios... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un primer compuesto y

una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo compuesto, en el que 5

(i) el primer compuesto es oxibutinina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el segundo compuesto es pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o

(ii) el primer compuesto es tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el segundo compuesto

10 es pilocarpina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su utilización en el tratamiento de la vejiga hiperactiva.

2. La composición para su utilización de acuerdo a la reivindicación 1, en el que el primer compuesto y el segundo

compuesto están formulados de tal manera que el momento del pico de flujo salival para el segundo compuesto 15 aparece aproximadamente al mismo tiempo que el momento de menor flujo salival del primer compuesto.

3. La composición para su utilización de acuerdo a las reivindicaciones 1 o 2, que además contiene un transportador, un disolvente o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

4. La composición para su utilización de acuerdo a las reivindicaciones 1-3, en el que dicho primer compuesto se presenta en una dosis de entre 1 mg y 30 mg.

5. La composición para su utilización de acuerdo a las reivindicaciones 1-3, en el que dicho segundo compuesto es pilocarpina y se presenta en una dosis de entre 1 mg y 30 mg.