Un polímero conteniendo 4- hidroxibutirato o copolímeroos de éste,

teniendo un alargamiento a la rotura de 17 % a 85 % , un módulo de Young inferior 23.816 atm. (350 000 psi) y una carga de rotura entre 1100 y 4200 g , y que puede producirse por extrusión, orientación, relajación y recocido

5 Campo de la invención

La presente invención se relaciona generalmente con dispositivos médicos basados en fibra derivados del poli-4-hidroxibutirato y sus copolímeros.

10 Antecedentes de la invención

Poli-4-hidroxibutirato (PHA4400) es un termoplástico fuerte que se puede plegar que es producido por un proceso de fermentación como es descrito en la patente U.S. No.6,548,569 a Williams et al. A pesar de su ruta

[0003]El polímero pertenece a una clase más amplia de materiales llamados polihidroxialcanoatos (PHAs) que son producidos por numerosos microorganismos. Steinbüchel, A., Ácidos Polihidroxialcanoicos , Biomaterials, 123-213 (1991); Steinbüchel A., et al., Diversity of Bacterial Polyhidroxyalkanoic Acids , FEMS Microbial. Lett. 128:219-228 (1995); and Doi, Y., Microbial Polyesters (1990).En la naturaleza, estos poliésteres son producidos como gránulos de almacenamiento dentro de las células, y sirven para regular el metabolismo de la energía. También tienen un interés comercial a causa de sus propiedades termoplásticas, y la facilidad relativa de producción. Varias rutas de biosíntesis son actualmente conocidas para producir PHA4400, como se muestra abajo:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

[0004]La síntesis química de PHA4400 ha sido intentada, pero ha sido imposible producir el polímero con un peso molecular suficiente alto necesario para la mayoría de las aplicaciones (Hori, Y., et al., Polímero 36:4703-4705 (1995)).

[0005]Tepha, Inc. (Cambridge, MA) produce PHA4400 y copolímeros relacionados para uso farmacéutico, y ha presentado un expediente Device Master en el United States Food and Drug Administration(FDA) para PHA4400. Copolímeros relacionados incluyen 4-hidroxibutirato copolimeondulado con 3-hidroxibutirato o ácido glicólico, como descrito en la patente U.S. No. 6, 316,262 a Huisman et al. , y la patente U.S. No. 6,323,010 a Skraly et al. Tepha, Inc. también ha presentado un expediente Device Master con el United States FDA para copolímeros conteniendo 3-hidroxibutirato y 4-hidroxibutirato. Métodos para controlar el peso molecular de los polímeros PHA han sido revelados en la patente U.S No. 5.811.272 a Snell et al., y métodos para purificar los polímeros PHA para uso médico han sido revelados en la patente U.S. No. 6,245,537 a Williams et al. PHAs con tasas de degradación in vivo de menos que un año han sido reveladas en la patente U.S No. 6,548,569 a Williams et al. y WO 99/32536 por Martin et al. El uso de PHAs como andamios de ingeniería de tejidos también ha sido revelado en la patente U.S No. 6,514,515 a Williams , y otras aplicaciones de PHAs han sido revisadas en William, S.F, et al., Poliésteres , III, 4:91-127 (2002). En la practica

40 de la cirugía existe actualmente una necesidad para fibras absorbibles y mallas quirúrgicas con rendimientos mejorados. Por ejemplo, una malla absorbible de hernia con retención de resistencia prolongada podría tener muchas ventajas sobre las mallas sintéticas no-absorbibles actualmente utilizadas en operaciones de hernia (Klinge, U., et al.,

Biomaterials 22:1415-1424 (2001)). La implantación a largo plazo de estas mallas no-absorbibles no es considerada ideal porque pueden llevar a complicaciones tal como adherencias (formación de fístula), dolor, y restricción de capacidades físicas (Klinge et al.,2001). Si se implantan en sitios de cirugía que están contaminados o que tienen la posibilidad de volverse contaminados, 50. 90% de estos implantes no absorbibles necesitarán ser quitados (Dayton et al., Arch Surg. 121:954-960(1986)).Estos implantes tampoco son ideales para uso en pacientes pediátricos donde podrían dificultar el crecimiento (Klinge et al., 2001). Hasta la fecha, se ha visto que el uso de mallas quirúrgicas sintéticas absorbibles en la reparación de hernia resulta casi invariablemente en hernias con grandes incisiones que requieren operaciones de revisión a causa de la relativamente corta retención de resistencia de estos materiales (Klinge et al., 2001). Sin embargo, una malla de hernia absorbible con retención de resistencia prolongada podría salvar este problema facilitando un cierre mecánicamente estable, que puede reducir la incidencia de adherencias y el riesgo de infección, y es adecuada para uso en los pacientes de pediatría.

[0006]También hay necesidades para mejorar mallas y placas para otros procedimientos. En reparaciones pericárdicas existe una necesitad para un material quirúrgico que evite adherencias entre el esternón y el corazón después de la cirugía a corazón abierto. También hay necesidades similares para evitar adherencias en procedimientos espinales y en los de ginecología que pueden ser tratados con mallas y placas de cirugía mejorados.

[0007]Las placas de biomateriales derivadas de tejido animal o humano son actualmente utilizadas en la cirugía cosmética, la cirugía cardiovascular, la cirugía general (incluyendo la reparación de hernia), y en procedimientos de urología y ginecología para el tratamiento de situaciones que incluyen el prolapso vaginal y la incontinencia urinaria. Hay una inquietud creciente respecto al uso de biomateriales derivados de humanos o animales a causa de los riesgos asociados con la transmisión de enfermedad. Sin embargo, las mallas y placas absorbibles sintéticas que están actualmente disponibles son limitadas, pueden ser inflamatorias, y no facilitan retención de resistencia prolongada. Por consiguiente existe una necesitad de facilitar nuevas mallas absorbibles para estos procedimientos también. Idealmente, estos productos deberían tener retención de resistencia prolongada, inducir mínimas respuestas inflamatorias que se resuelvan, tener buenas propiedades de manipulación, facilitar cierre o reforzamiento mecánicamente estables, ofrecer propiedades anti-adherencia (donde sea necesario), minimizar los riesgos de transmisión de enfermedad, y después de la absorción dejar una estructura de tejido natural saludable.

[0008]Por consiguiente, hay una necesidad de desarrollar unas fibras absorbibles con retención de resistencia prolongada que puedan ser utilizadas como materiales de sutura o como mallas quirúrgicas.

En 1984, una división de Johnson and Jonson (Ethicon) introdujo por primera vez una sutura absorbible sintética monofilamento hecho de polidioxanona ( vendido como PDS TM). Esta sutura mantiene cerca de 50 % de su resistencia hasta seis semanas después de su implantación, y es completamente absorbida en el cuerpo en seis meses. Davis y Geck introdujeron después una sutura de monofilamento basado en un copolímero de glicólido y carbonato de trimetileno (vendido como Maxon TM). Esta sutura tiene retención de resistencia similar al PDS TM. Otras dos suturas monofilamento fueron introducidas más recientemente: una basada en el segmento de copolímeros de glicólido y caprolactona (vendido como Monocryl TM), y el otro basado en un terpolímero de glicólido,p-dioxanona, y carbonate de trimetileno (vendido como Biosyn TM). Se ha informado que Monocryl TM tieneuna resistencia a rotura de 20-30 % después de 2-3 semanas y es completamente absorbida después de 3-4 meses. Biosyn TM tiene un perfil de absorción similar al Monocryl TM. A pesar de la innovación continua en el desarrollo de suturas monofilamento sintéticas absorbibles, todavía hay una necesidad para una sutura absorbible sintética con retención de resistencia extendida para pacientes requiriendo soporte de heridas a largo plazo. Por ejemplo, una sutura monofilamento con 50 % de retención de resistencia a 3-6 meses (después de la implantación). También hay opciones limitadas para mallas absorbibles sintéticas con retención de resistencia prolongada.

La patente U.S No. 6, 548, 569 a Williamset al. revela que PHA4400 tiene una tasa de absorción más lenta in vivo que varios materiales utilizados como suturas absorbibles, y facilita la datos de absorción para películas de PHA4400 no orientadas y muestras porosas. Métodos para producir fibras y textiles médicos de PHA4400 han sido anteriormente descritos por Martin et al. en WO 2004/101002. Estos métodos eran exitosos para producir fibras con retención de resistencia prolongada. WO 2004/101002 revela polímero poli-4-hidroxibutirato que puede ser convertido en fibras y dispositivos con resistencias a tracción comparables a las fibras sintéticas absorbibles existentes como PDS pero con retención de resistencia in vivo prolongada. No revela, sin embargo, fibras plegables libres de ondulación con propiedades mejoradas de tracción y de anudamiento en comparación con las fibras... [Seguir leyendo]

1. Un polímero conteniendo 4- hidroxibutirato o copolímeroos de éste, teniendo un alargamiento a la rotura de 17 % a 85 % , un módulo de Young inferior 23.816 atm. (350 000 psi) y una carga de rotura entre 1100 y 4200 g , y que puede producirse por extrusión, orientación, relajación y recocido.

2. Un filamento polimérico que comprende un polímero según la reivindicación 1, en el que el filamento tiene un alargamiento de rotura de 17 % a 85 % , un módulo de Young inferior a 23 816 atm. (350 000 psi) y una carga de rotura entre 1100 y 4200 g, y puede producirse por extrusión, orientación, relajación para contraer el filamento y recocido.

3. Un filamento polimérico según la reivindicación 2, en donde es producido por extrusión, orientación por estirado del filamento extrusionado a entre deis y once veces su longitud original , relajación para contraer y alargar el filamento y recocido.

4. El filamento de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en donde el filamento tiene un alargamiento de rotura de 17 % a 85 %.

5. El filamento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde el filamento tiene un módulo de Young inferior a 23 816 atm. (350 000 psi).

6. El filamento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde el filamento tiene una conversión nudo a recto de 55 a 80 %.

7. El filamento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 en la forma de una sutura.

8. El filamento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, formado en una malla.

9. El filamento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la forma de un dispositivo médico.

10. El filamento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la forma de un dispositivo para reparación de tendones o ligamentos.

11. Un método de fabricación de un filamento de polihidroxialcanoato, comprendiendo 4- hidroxibutirato o un copolímero de éste, el método comprendiendo a) secar el contenido de agua de gránulos de polihidroxialcanoato a menos de 0,01% (p/p); b) alimentar los gránulos de polihidroxialcanoato secos a un tambor de extrusionador bajo una capa de

nitrógeno para fundir el polihidroxialcanoato; c) hacer pasar el polihidroxialcanoato fundido a través de un bloque calentado hacia una bomba dosificadora; d) extruir el polihidroxialcanoato de una boquilla con una hilera de agujero único para producir un filamento extruido hilado; e) tirar del filamento extruido hilado hasta una zona de calentamiento, mantenido a temperatura por encima de la temperatura de fusión del filamento, para orientar y relajar el filamento ; y f) recocer el filamento.

12. El método de la reivindicación 11, comprendiendo además constreñir el filamento durante la orientación y la relajación.

13. El método de la reivindicación 11, comprendiendo además una etapa de envejecimiento en donde el filamento de polihidroxialcanoato extruido es parcialmente estirado y es almacenado durante un periodo de tiempo que va de 2 a 72 horas a una temperatura de entre 0 y -80 ºC.

14. El método de la reivindicación 11, comprendiendo además antes de la etapa a) la mezcla en el polihidroxialcanoato de un aditivo seleccionado del grupo consistente de estearato de calcio y fosfato de calcio, en donde el aditivo comprende hasta 15 % (p/p) de la mezcla de polihidroxialcanoato.

15. El método de las reivindicaciones 11 a 14 comprendiendo además formar el filamento en una sutura.

16. El método de las reivindicaciones 11 a 14, comprendiendo además formar el filamento en una malla.

17. El método de las reivindicaciones 11 a 14, comprendiendo además formar el filamento en un dispositivo médico.

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 1º, en el cual el polímero es un poli-4-hidroxibutirato.

19. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, en el cual el polímero es un poli-4-hidroxibutirato.