SOLUCIONES VISCOELÁSTICAS QUE CONTIENEN HIALURONATO DE SODIO E HIDROXIPROPILMETILCELULOSA.

Solución acuosa viscoelástica biocompatible a base de una mezcla de hialuronato(s) de sodio (NaHA) y de hidroxipropilmetilcelulosa(s) (HPMC),

caracterizada porque contiene: - del 1 al 2% en peso, ventajosamente de más del 1 al 2% en peso, de al menos un hialuronato de sodio cuya masa molecular media está comprendida entre 1·10 6 g/mol y 3,5·10 6 g/mol; y - del 0,2 al 1% en peso, ventajosamente del 0,2 a menos del 1% en peso, de al menos una hidroxipropilmetilcelulosa cuya masa molecular media está comprendida entre 10.000 g/mol y 110.000 g/mol

La presente invención tiene por objeto nuevas soluciones viscoelásticas que contienen hialuronato de sodio (NaHA) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Se trata de soluciones acuosas biocompatibles, convenientes muy en particular como auxiliares y/o implantes quirúrgicos temporales. La presente invención tiene por objeto igualmente la preparación y el uso de dichas soluciones como dispositivos auxiliares y/o implantes quirúrgicos temporales y como implantes de hidratación.

Todas las invasiones quirúrgicas son dañinas para los tejidos. Para reducir al mínimo los daños implicados, sobre todo en zonas en las que los tejidos son especialmente frágiles y/o irreemplazables, se conoce el uso de soluciones viscoelásticas como dispositivos auxiliares quirúrgicos. Dichas soluciones protegen los tejidos de los instrumentos quirúrgicos y ayudan a la manipulación de dichos tejidos. Se usan igualmente para mantener espacios o volúmenes, para evitar coalescencias de tejidos que suprimen estos espacios o volúmenes. Se usan soluciones de este tipo muy en particular en cirugía oftalmológica, más específicamente en cirugía de cataratas.

En referencia a dicha cirugía de cataratas, se han propuesto ya los productos comerciales siguientes:

- Viscoat® de la compañía Alcon Surgical, Inc, que contiene hialuronato de sodio (NaHA) y sulfato de condroitina. Este producto es en la actualidad líder en el mercado; -Healon® y Healon GV® comercializados actualmente por la compañía A.M.O., Amvisc® y Amvisc Plus® comercializados actualmente por la compañía Bausch & Lomb, Vitrax® comercializado actualmente por la compañía

A.M.O. y Viscornéal® y Biocornéal® comercializados por el Solicitante, que contienen hialuronato de sodio (NaHA); -Orcolon® por la compañía Optical Radiation Corporation, que contenía una poliacrilamida, hoy en día no disponible; y -Occucoat® por la compañía Storz, que contiene hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

Cada uno de estos productos comerciales presenta ventajas e inconvenientes. Así, Viscoat® tiene un muy buen rendimiento para adherir y proteger los tejidos, sobre todo el endotelio corneal. Sin embargo, al final de la intervención, resulta delicado retirar este producto de la cámara anterior y para la inserción de lentillas intraoculares, existen otros productos de mejor rendimiento que este.

Se han descrito igualmente productos del mismo tipo:

- en la solicitud WO-A-95/07085. En este documento se describen con más precisión soluciones oftalmológicas de mucopolisacárido modificado, que contienen una fracción viscoelástica consistente en ácido hialurónico sustituido por grupos acilo de 3 a 20 átomos de carbono, ácido hialurónico (HA), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o mezclas de estos compuestos. Dicha fracción no contiene sulfato de condroitina. Se describen soluciones HA (de masa molecular baja o elevada)/HPMC (de masa molecular baja o elevada), más concretamente soluciones de este tipo que contienen el 2% en peso de HPMC y el 1% en peso de HA. Estas soluciones se han preparado y ensayado a escala de laboratorio; -en la solicitud WO-A-96/32929. En este documento se describen con más precisión soluciones que contienen una sustancia viscosa o viscoelástica, en un vehículo acuoso de pH y osmolalidad controlados. Dicha sustancia puede elegirse entre ácido hialurónico o una de sus sales y mezclas de ácido hialurónico o una de sus sales/celulosa modificada o colágeno modificado. El ácido hialurónico o una de sus sales intervienen en proporción del 0,1 al 5%, para una masa molecular comprendida entre 0,5·106 y 2,5·106; la celulosa o el colágeno modificado en proporción del 0,1 al 5% igualmente. Las soluciones descritas no están identificadas realmente (no se suministra ninguna precisión sobre la masa molecular del colágeno modificado o de la celulosa modificada, susceptible de intervenir (el autor de la invención ha puesto de relieve la importancia de la masa molecular de la hidroxipropilmetilcelulosa en las calidades, sobre todo ópticas, de las soluciones de la invención (véase el ejemplo 5 más adelante))... no se ofrece ninguna información sobre la verdadera naturaleza de los compuestos asociados en los ejemplos 3 a 6... no se ofrece ninguna información sobre los modos de preparación y el procedimiento de purificación de los productos) y sólo se han preparado y ensayado visiblemente a escala de laboratorio.

Además, el documento WO-A-03/059391 describe un procedimiento quirúrgico en el curso del cual intervienen sucesivamente:

- un agente viscoelástico a base de un primer ingrediente (hialuronato), y después -una solución de irrigación, muy fluida, que contiene un segundo ingrediente. No propone, para el uso en el marco de dicho procedimiento quirúrgico, soluciones que incluyan dichos dos ingredientes.

Las mezclas ensayadas en los ejemplos, representativos de mezclas realizadas in situ (en el interior del ojo) no son soluciones en el sentido de la invención (la solución de irrigación simplemente modifica las propiedades superficiales del agente viscoelástico). Las mezclas realizadas in situ no son mezclas homogéneas y, además, se generan

inexorablemente a priori microburbujas en la interfaz entre agente viscoelástico/solución de irrigación.

Las enseñanzas del documento WO-A-03/059391 no anticipan ni sugieren el objeto de la presente invención (soluciones, caracterizadas por la naturaleza de sus constituyentes, sus concentraciones y masas moleculares respectivas (véase más adelante), listas para su empleo). Por el contrario, se puede considerar objetivamente que alejan de dicho objeto al experto en la materia. Dichas enseñanzas, de usar sucesivamente dos ingredientes, están lejos de sugerir la posibilidad de preparar previamente (industrialmente) soluciones que incorporen estos dos tipos de ingredientes.

El documento "Physical Properties of Hyaluronic Acid and Hydroxypropylmethylcelulose in Solution: Evaluation of Coating Ability" de F. Silver y col. (Journal of Applied Biomaterials, Vol. 5, 89-98, 1994) describe: soluciones acuosas viscoelásticas biocompatibles a base de mezclas de ácido hialurónico y de hidroxipropilmetilcelulosa que tienen una baja masa molecular y que se usan en cirugía oftalmológica.

En dicho contexto, se proponen, de acuerdo con la invención, nuevas soluciones viscoelásticas que son eficaces, en términos de viscosidad, de elasticidad, de adhesión, de presentación y de recubrimiento de los tejidos; y que es posible obtener, presentando una grande calidad óptica, en condiciones industriales interesantes.

Las soluciones de la invención son soluciones acuosas viscoelásticas biocompatibles a base de una mezcla de hialuronato(s) de sodio (NaHA) y de hidroxipropilmetilcelulosa(s) (HPMC). De hecho contienen al menos un hialuronato de sodio (NaHA) de una masa molecular media dada y al menos una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de una masa molecular media dada; contienen generalmente hialuronato de sodio (NaHA) de una masa molecular media dada e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de una masa molecular media dada.

De forma característica, las soluciones acuosas viscoelásticas biocompatibles de la invención contienen:

- del 1 al 2% en peso, ventajosamente de más del 1 al 2% en peso, de al menos un hialuronato de sodio cuya masa molecular media está comprendida entre 1·106 g/mol y 3,5·106 g/mol; y -del 0,2 al 1% en peso, ventajosamente del 0,2 a menos del 1% en peso, de al menos una hidroxipropilmetilcelulosa cuya masa molecular media está comprendida entre 10.000 g/mol y 110.000 g/mol.

El hialuronato de sodio (NaHA) interviene principalmente con referencia a las propiedades reológicas mientras que la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) interviene principalmente con referencia a las propiedades de superficie.

De forma totalmente inesperada, en el seno de las soluciones de la invención:

- dicha HPMC desarrolla dichas propiedades de superficie, interviniendo con baja concentración (< 1% en peso, ventajosamente < 1% en peso) y con una baja masa molecular (< 110.000 g/mol). La intervención de dicha HPMC, de baja masa molecular, con baja concentración, facilita la obtención de soluciones de la invención a escala industrial. Los problemas de filtración y de calidad óptica del producto (transparencia, ausencia de burbujas) se mantienen, en estas condiciones, como totalmente manejables; -se observa un efecto de sinergia, con dicha HPMC, en la viscosidad. Esto resulta... [Seguir leyendo]

1. Solución acuosa viscoelástica biocompatible a base de una mezcla de hialuronato(s) de sodio (NaHA) y de hidroxipropilmetilcelulosa(s) (HPMC), caracterizada porque contiene: -del 1 al 2% en peso, ventajosamente de más del 1 al 2% en peso, de al menos un hialuronato de sodio cuya masa molecular media está comprendida entre 1·106 g/mol y 3,5·106 g/mol; y -del 0,2 al 1% en peso, ventajosamente del 0,2 a menos del 1% en peso, de al menos una hidroxipropilmetilcelulosa cuya masa molecular media está comprendida entre 10.000 g/mol y 110.000 g/mol.

2. Solución de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene: -del 1,2 al 1,8% en peso de al menos un hialuronato de sodio cuya masa molecular media está comprendida entre 1,6·106 g/mol y 3·106 g/mol; y -del 0,35 al 0,8% en peso de al menos una hidroxipropilmetilcelulosa cuya masa molecular media está comprendida entre 10.000 g/mol y 50.000 g/mol.

3. Solución de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque contiene hialuronato de sodio de una masa molecular adecuada e hidroxipropilmetilcelulosa de una masa molecular adecuada.

4. Solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene: -el 1,2% en peso de un hialuronato de sodio cuya masa molecular media es de aproximadamente 3·106 g/mol; o -el 1,37% en peso de al menos un hialuronato de sodio cuya masa molecular media está comprendida entre 2·106 y 3·106 g/mol; o -el 1,8% en peso de un hialuronato de sodio cuya masa molecular media es de aproximadamente 1,6·106 g/mol.

5. Solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene: el 0,57% en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa cuya masa molecular media es de aproximadamente 20.000 g/mol.

6. Solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque está tamponada a pH fisiológico.

7. Solución de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque está tamponada por un tampón fosfato.

8. Procedimiento de preparación de una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende: -la preparación de hialuronato(s) de sodio purificado(s), de masa(s) molecular(es) media(s) comprendida(s) entre 1·106 g/mol y 3,5·106 g/mol; -la preparación de una solución purificada de hidroxipropilmetilcelulosa(s) de masa(s) molecular(es) media(s) comprendida(s) entre 10.000 g/mol y 110.000 g/mol; conteniendo dicha solución dicha(s) hidroxipropilmetilcelulosa(s) en una concentración que permite, después de la implementación de la etapa de disolución indicada a continuación, la obtención de la concentración que se precisa a continuación; -la disolución de una cantidad de dicho(s) hialuronato(s) de sodio purificado(s) para la obtención de una solución que contiene del 1 al 2% en peso, ventajosamente de más del 1 al 2% en peso, de al menos un hialuronato de sodio purificado y del 0,2% al 1% en peso, ventajosamente del 0,2 al 1% en peso, de al menos una hidroxipropilmetilcelulosa; -la homogeneización de la solución resultante; seguida de -la filtración de dicha solución resultante.

9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque dicha preparación de hialuronato(s) de sodio purificado(s) comprende la disolución, con baja concentración, de hialuronato(s) de sodio, filtraciones sucesivas en filtros cada vez más finos de la solución obtenida y después la precipitación de dicho(s) hialuronato(s) de sodio así purificado(s).

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque dicha preparación de la solución purificada de hidroxipropilmetilcelulosa(s) comprende filtraciones sucesivas en filtros cada vez más finos.

11. Dispositivos auxiliares y/o implantes quirúrgicos temporales, caracterizados porque consisten en o consisten esencialmente en una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o en una solución preparada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10.

12. Implantes de hidratación, caracterizados porque consisten en o consisten esencialmente en una solución de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o en una solución preparada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10.