COMPOSICIONES DE POLÍMEROS RETICULADOS Y MÉTODOS PARA SU USO.

Una composición que comprende un primer polímero sintético que tiene m grupos nucleófilos,

y un segundo polímero sintético que tiene n grupos electrófilos, en la que dichos grupos nucleófilos y dichos grupos electrófilos son capaces de reaccionar para formar enlaces covalentes entre el primer polímero sintético y el segundo polímero sintético que da como resultado la formación de una matriz tridimensional, en la que m y n son cada uno mayor o igual a tres, en la que los grupos nucleófilos son grupos tiol, en la que los grupos electrófilos son grupos succinimidilo, y en la que el esqueleto de cada polímero sintético es un polietilenglicol

Composiciones de polfmeros reticulados y metodos para su usoº

Esta invenci6n se refiere, en general, a composiciones de polfmeros reticulados que comprenden un primer polfmero sintetico que contiene multiples grupos nucle6filos reticulados utilizando un segundo polfmero sintetico que contiene multiples grupos electr6filos, y a metodos para utilizar dichas composiciones como bioadhesivos, para el aumento de tejidos, en la prevenci6n de adhesiones quirurgicas, y para revestir superficies de implantes sinteticos, como matrices de administraci6n de farmacos, y para aplicaciones oftalmol6gicas.

La patente de EEUU nO 5.162.430, otorgada el 10 de noviembre de 1992, de Rhee et al., y de propiedad de los cesionarios de la presente invenci6n, describe conjugados de colageno-polfmero sintetico preparados uniendo covalentemente el colageno a polfmeros hidr6filos sinteticos, tales como diversos derivados de polietilenglicol.

La patente de EEUU de propiedad de los solicitantes nO 5.324.775, otorgada el 28 de junio de 1994, de Rhee et al., describe diversos polfmeros de inserto naturales y biocompatibles (tales como polisacaridos) unidos covalentemente a polfmeros de polietilenglicol hidr6filos sinteticos no inmunogenicos.

La patente de EEUU de propiedad de los solicitantes nO 5.328.955, otorgada el 12 de julio de 1994, de Rhee et al., describe diversas formas activadas de polietilenglicol y diversos enlaces que pueden utilizarse para producir conjugados de colageno-polfmero sintetico que tienen una gama de propiedades ffsicas y qufmicas.

La solicitud de EEUU, en tramitaci6n junto con la presente, de propiedad de los solicitantes nO de serie 08/403.358, presentada el 14 de marzo de 1995, describe una composici6n de biomaterial reticulado que se prepara utilizando un agente reticulante hidr6fobo, o una mezcla de agentes reticulantes hidr6filos e hidr6fobos. Los agentes reticulantes hidr6fobos preferidos incluyen cualquier polfmero hidr6fobo que contenga, o que puede derivatizarse qufmicamente para que contenga, dos o mas grupos succinimidilo.

La solicitud de EEUU, en tramitaci6n junto con la presente, de propiedad de los solicitantes nO de serie 08/403.360, presentada el 14 de marzo de 1995, describe una composici6n util para la prevenci6n de adhesiones quirurgicas que comprende un material de sustrato y un agente de uni6n antiadhesi6n, en la que el material de sustrato comprende preferiblemente colageno, y el agente de uni6n comprende preferiblemente al menos un grupo funcional reactivo con el tejido y al menos un grupo funcional reactivo con el sustrato.

La solicitud de EEUU de propiedad de los solicitantes nO de serie 08/476.825, presentada el 7 de junio de 1995, de Rhee et al., describe composiciones bioadhesivas que comprende colageno reticulado utilizando un polfmero hidr6filo sintetico multifuncionalmente activado, asf como metodos para utilizar dichas composiciones para realizar una adhesi6n entre una primera superficie y una segunda superficie, en las que al menos una de la primera y la segunda superficie es preferiblemente la superficie de un tejido nativo.

La publicaci6n de patente japonesa nO 07090241 describe una composici6n utilizada para la adhesi6n temporal de un material de lente a un soporte, para montar el material sobre un dispositivo mecanizado, que comprende una mezcla de polietilenglicol, que tiene un peso molecular medio en el intervalo de 1000-5000, y poli-N-vinilpirrolidona, que tiene un peso molecular medio en el intervalo de 30.000-200.000.

West y Hubbell, Biomaterials (1995) , 16:1153-1156, describen la prevenci6n de adhesiones postoperatorias utilizando un hidrogel de polietilenglicol-co-diacrilato del acido lactico fotopolimerizado y un hidrogel de polietilenglicol-co-polipropilenglicol ffsicamente reticulado, Poloxamer 407®. El documento EP-A-0747066 describe composiciones con base de colageno utiles para la uni6n de tejidos, o para la uni6n de tejidos a materiales de implante sinteticos.

El documento US 4.175.073 describe derivados reactivos de polfmeros que contienen grupos HS- y su uso como agentes tiolantes, o como vehfculos para enzimas u otras protefnas.

Los inventores ofrecen en la presente una descripci6n detallada de realizaciones preferidas de la presente invenci6n, que incluyen composiciones de polfmeros reticulados que comprenden polfmeros sinteticos que contienen 45 multiples grupos nucle6filos reticulados utilizando polfmeros sinteticos que contienen multiples grupos electr6filos, y metodos para utilizar estas composiciones para realizar la adhesi6n entre una primera superficie y una segunda superficie (en los que al menos una de la primera y la segunda superficie es preferiblemente la superficie de un tejido nativo) , o para realizar el aumento de un tejido, o para evitar la adhesi6n quirurgica, o para revestir superficies de implantes sinteticos, o para administrar farmacos u otros agentes activos, o para aplicaciones oftalmicas.

50 La presente invenci6n describe una composici6n que comprende un primer polfmero sintetico que tiene m grupos nucle6filos, y un segundo polfmero sintetico que tiene n grupos electr6filos, en la que dichos grupos nucle6filos y dichos grupos electr6filos son capaces de reaccionar para formar enlaces covalentes entre el primer polfmero sintetico y el segundo polfmero sintetico que da como resultado la formaci6n de una matriz tridimensional, en la que m y n son cada uno mayor o igual a tres, en la que los grupos nucle6filos son grupos tiol, en la que los grupos 55 electr6filos son grupos succinimidilo, y en la que el esqueleto de cada polfmero sintetico es un polietilenglicol.

La presente invenci6n proporciona tambien dicha composici6n para su uso para prevenir la formaci6n de adhesiones tras una cirugfa o lesi6n.

La presente invenci6n tambien proporciona dicha composici6n para su uso como un biosellante.

En un uso medico general para prevenir la formaci6n de adhesiones tras una cirugfa, un primer polfmero sintetico que contiene dos o mas grupos nucle6filos se mezcla con un segundo polfmero sintetico que contiene dos o mas grupos electr6filos para proporcionar una mezcla de reacci6n; la mezcla de reacci6n se aplica al tejido que comprende, rodea o es adyacente a un sitio quirurgico antes de que se produzca una reticulaci6n sustancial entre los grupos nucle6filos y los grupos electr6filos; se deja que la mezcla de reacci6n siga reticulandose in situ hasta que se logra el equilibrio de reticulaci6n; y el sitio quirurgico se cierra mediante metodologfas convencionales.

Una caracterfstica de la invenci6n es que las composiciones de polfmeros reticulados son 6pticamente transparentes.

Ademas, las composiciones de la invenci6n estan formadas por componentes biocompatibles y no inmunogenicos que no dejan productos de reacci6n t6xicos, potencialmente inflamatorios o inmunogenicos en el tejido del sitio de administraci6n.

Otra caracterfstica de la invenci6n es que las composiciones de polfmeros reticulados tiene una alta resistencia a la compresi6n y una alta capacidad de hinchamiento, es decir, una composici6n que se ha secado se hinchara hasta tres veces (o mas) de su tamafo seco tras una rehidrataci6n, y es mas "elastica". Puesto que estos polfmeros son, en general, muy hidr6filos, pueden inyectarse con mas facilidad, es decir, la composici6n reticulada se mantiene como una "masa cohesiva" cuando se inyecta a traves de una aguja de calibre fino (calibre 27-30) .

Otra caracterfstica de la invenci6n es que los grupos nucle6filos sobre el primer polfmero sintetico pueden unirse covalentemente a grupos amino primarios sobre los restos lisina de las moleculas de colageno en el tejido del sitio de administraci6n, de hecho "anclan biol6gicamente" la composici6n al tejido receptor.

Una caracterfstica de la invenci6n es que los componentes de las composiciones no son inmunogenicos y no requieren un "ensayo dermico" antes de comenzar el tratamiento, como sf necesitan las composiciones de colageno xenogeneicas disponibles en la actualidad, tales como las fabricadas a partir de pieles bovinas.

Otra caracterfstica de la invenci6n es que, a diferencia del colageno, las composiciones de la invenci6n no estan sometidas a una ruptura enzimatica por metaloproteinasas de matriz, tales como colagenasa, y por tanto no se degradan con facilidad in vivo y, por tanto, se espera que tengan mayor persistencia a largo plazo in vivo que las composiciones de colageno de la tecnica anterior.

Otra caracterfstica... [Seguir leyendo]

1. Una composici6n que comprende un primer polfmero sintetico que tiene m grupos nucle6filos, y un segundo polfmero sintetico que tiene n grupos electr6filos, en la que dichos grupos nucle6filos y dichos grupos electr6filos son capaces de reaccionar para formar enlaces covalentes entre el primer polfmero sintetico y el segundo polfmero sintetico que da como resultado la formaci6n de una matriz tridimensional, en la que m y n son cada uno mayor o igual a tres, en la que los grupos nucle6filos son grupos tiol, en la que los grupos electr6filos son grupos succinimidilo, y en la que el esqueleto de cada polfmero sintetico es un polietilenglicol.

2. Una composici6n segun la reivindicaci6n 1 para su uso en la prevenci6n de la formaci6n de adhesiones tras una cirugfa o lesi6n.

1.

3. Una composici6n segun la reivindicaci6n 1 para su uso como un biosellante.