COMBINACIÓN PARA LA ADHERENCIA DE TEJIDOS BIOLÓGICOS.

[0001] La invención se refiere a una combinación, particularmente en forma de una composición adhesiva medicinal, que es adecuada para adherir y/o fijar tejidos biológico y/o sintéticos. [0002] Las técnicas modernas para cerrar heridas se basan cada vez más en el uso de los llamados adhesivos tisulares. Éstos por lo general permiten un fácil manejo. Otras ventajas resultan de una reducción de la formación de cicatrices durante la curación de una herida, de una hipertrofia más baja, así como de la ausencia de tratamientos de seguimiento postoperatorios. [0003] Actualmente están disponibles comercialmente diferentes tipos de adhesivos tisulares. Los llamados adhesivos de fibrina se componen principalmente de proteínas de plasma, particularmente fibrinógeno y trombina. Estos adhesivos intervienen activamente en la cascada de coagulación y normalmente cuentan con buenas características hemostáticas. Los adhesivos de fibrina se fabrican sin embargo, normalmente con fuentes humanas o animales, por lo que su puesta a disposición normalmente conlleva tiempo y es sobre todo cara. Otra desventaja consiste en que no excluyen del todo un riesgo de infección para el paciente. [0004] Por otro lado, los adhesivos parcialmente sintéticos, por ejemplo gelatina-resorcinol-formaldehído, frecuentemente poseen un poder de adherencia más alto que los adhesivos de fibrina descritos anteriormente. Pero en comparación con los adhesivos tisulares naturales generalmente tienen peores características hemostáticas. A través del componente natural de un adhesivo parcialmente sintético, fundamentalmente pueden seguir transmitiéndose infecciones. Adicionalmente, los adhesivos sintéticos frecuentemente están reticulados con un compuesto tóxico, por ejemplo, formaldehído o glutaraldehído [0005] Como consecuencia, se usan cada vez más también exclusivamente adhesivos tisulares fabricados de forma sintética. Estos adhesivos son principalmente composiciones a base de cianoacrilatos. Actualmente se utilizan diferentes cianoacrilatos como adhesivos quirúrgicos. El adhesivo Dermabond® se compone por ejemplo de n-octilo-2- cianoacrilato. Otro ejemplo es el producto adhesivo Histoacryl®, que contiene n-butilo-2-cianoacrilato. Los adhesivos tisulares a base de cianoacrilatos son normalmente de endurecimiento rápido. La utilización de adhesivos de cianoacrilatos provee resultados satisfactorios para el cuidado superficial de la herida. Sin embargo, han de tenerse en cuenta ciertas consideraciones desde el punto de vista toxicológico, en contra de la utilización de adhesivos de cianoacrilatos para el cuidado de heridas internas. A esto se añade, que los compuestos de cianoacrilatos reaccionan con tejidos biológicos con una fuerte reacción exotérmica, con lo que las células sanas en la zona de la herida pueden ser dañadas de forma persistente. [0006] Ya que los adhesivos tisulares parciales como también los totalmente sintéticos, en sus aplicaciones medicinales están sometidos a diversas limitaciones, se buscan constantemente composiciones adhesivas alternativas. Una combinación adhesiva alternativa se describe por ejemplo en EP 1. 719 530 A2. Las composiciones allí divulgadas presentan sin embargo un endurecimiento lento, por lo que su aplicación médica queda igualmente limitada. [0007] El documento WO 96/03159 A1 divulga una composición de adhesivo para la adherencia de tejidos a base de un producto reticular que presenta una proteína y unas unidades de oligolactona. [0008] Objeto del documento WO 03/035122 A1 es una composición para la adherencia de tejido biológico a base de un polímero portador de grupos aminos y al menos un aldehído que presenta tres grupos aldehídos, donde la composición está libre de albúmina. [0009] Del documento EP 1498128 A1 se conoce una composición medicinal a base de un derivado de quitosano fotoreticulable y un promotor para la cicatrización de heridas. [0010] El documento WO 98/19718 A1 se refiere a un producto medicinal, que presenta un biopolímero reticulado con genipina y que contiene grupos aminos. [0011] El documento WO 2007/090373 A2 publicado posteriormente se refiere una combinación, que comprende un péptido, así como una oligolactona terminal funcionalizada. [0012] Del documento US 4,740,534 se conoce un adhesivo quirúrgico a base de un prepolímero de uretano y un compuesto de ciano insaturado. El compuesto de ciano puede ser de cianoacrilatos o ciano acrilonitrilos. Como ya se ha mencionado, particularmente el uso de compuestos de cianoacrilatos tiene ciertas desventajas. [0013] Otro adhesivo biológico se conoce del documento WO 2005/118011 A1. La composición de adhesivo allí descrita presenta una mezcla de prepolímeros reticulables, que están modificados con grupos de isocianato. La desventaja en este tipo de composición de adhesivo, es su viscosidad comparativamente baja, donde particularmente en heridas con fuerte sangrado se corre básicamente el riesgo de que la composición sea arrastrada fuera de la zona de la herida. Esta 2 E08785289 25-10-2011   composición de adhesivo también presenta un tiempo de gelificación o endurecimiento comparativamente largo. Esto puede conducir particularmente en sangrados fuertes a complicaciones adicionales. [0014] La invención se pone por consiguiente como tarea, poner a disposición una combinación adecuada de composición de adhesivo para la adherencia de tejidos biológicos, que sea fácilmente manejable y particularmente adecuada tanto para el cuidado interno como también para el cuidado superficial de las heridas. [0015] Esta tarea se resuelve con una combinación, particularmente para adherir y/o fijar tejidos biológicos y/o sintéticos, que comprende los componentes a) al menos un, particularmente un, polisacárido funcionalizado con nitrógeno y b) al menos una, particularmente una, oligolactona terminal funcionalizada. [0016] El proceso de adherencia de la combinación según la invención, que preferiblemente es una composición de adhesivo quirúrgica, se basa en una reacción de sus componentes. Con una ventaja especial, se trata aquí de una reticulación in situ de los polisacáridos funcionalizados con nitrógeno con las oligolactonas terminales funcionalizadas. Por la funcionalización terminal, las oligolactonas de la combinación constituyen partners de reticulación adecuados, particularmente reactivos, para los polisacáridos. La reticulación se basa particularmente en ligamentos covalentes. Junto a ello también pueden desempeñar un papel procesos de reticulación físicos. A través de la reacción entre los componentes de la combinación, pueden formarse cicatrizaciones de heridas, cuyas resistencias son significativamente más altas que por ejemplo, en una aplicación de adhesivos de fibrina convencionales clínicamente probados. La adherencia al tejido biológico se alcanza además a parte de esto, por la reacción de los grupos terminales funcionales de las oligolactonas con proteínas tisulares. [0017] En una forma de realización preferida, el polisacárido es un polisacárido de origen natural. El polisacárido puede ser por ejemplo un glicosaminoglicano (mucopolisacárido). Un ejemplo de un polisacárido de origen natural preferido, es ácido hialurónico. El ácido hialurónico puede tener por ejemplo un peso molecular de al menos 20 kDa (kilodalton). [0018] Adicionalmente o alternativamente a los polisacáridos citados con anterioridad, el polisacárido utilizado según la invención puede ser derivado de un polisacárido de origen natural. Típicamente se trata en este caso de un polisacárido químicamente modificado. En esta variante la funcionalización con nitrógeno del polisacárido se basa en la modificación química. Para esto, se contemplan fundamentalmente todos los polisacáridos que tienen acceso a una funcionalización de este tipo. [0019] Según la invención también es posible que el polisacárido de la combinación sea un polisacárido totalmente sintético. [0020] En una forma de realización especialmente preferida, el polisacárido es un polisacárido portador de grupos aminos, en particular grupos aminos primarios. Preferiblemente, la proporción de unidades de monosacáridos en el polisacárido, que portan un grupo amino, es de al menos un 30%, preferiblemente de un 80%. El polisacárido posee preferiblemente un peso molecular de 10 hasta 350 kDa, particularmente aprox. de 200 kDa. [0021] En una forma de realización adicional, el polisacárido es un glicosaminoglicano desacetilado al menos en parte. La utilización de un derivado de glicosaminoglicano correspondiente también es posible. Como polisacáridos adecuados se tienen en cuenta particularmente al menos, sulfato de condroitina desacetilado en parte, sulfato de queretano y/o acido hialurónico. [0022] En una forma de realización especialmente preferida, el polisacárido presenta un grado... [Seguir leyendo]

1. Combinación, particularmente para adherir y/o fijar tejidos biológicos y/o tejidos sintéticos, que comprende los componentes a) un polisacárido funcionalizado con nitrógeno b) una oligolactona terminal funcionalizada, caracterizada por el hecho de que el polisacárido y la oligolactona se presentan por separado y la oligolactona presenta grupos de isocianato terminales. 2. Combinación según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que el polisacárido es un polisacárido de origen natural o un derivado de uno de este tipo. 3. Combinación según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por el hecho de que el polisacárido es un polisacárido portador de grupos aminos, particularmente grupos aminos primarios. 4. Combinación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que la proporción de unidades de monosacáridos en el polisacárido, que portan un grupo amino, es de al menos un 30%, preferiblemente un 80%. 5. Combinación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que el polisacárido es al menos en parte un glicosaminoglicano desacetilado (mucopolisacárido). 6. Combinación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que el polisacárido presenta un grado de desacetilación de entre un 50 y un 98%, particularmente entre un 60 y un 95%, preferiblemente entre un 80 y un 90%. 7. Combinación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que el polisacárido es quitosano o un derivado de éste. 8. Combinación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que la oligolactona está formada a partir de un alcohol polivalente y ácidos hidroxicarboxílicos, particularmente por glicol y/o ácido láctico. 9. Combinación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que la proporción de polisacárido en la combinación es de un 1 hasta un 80% en peso, particularmente de un 5 hasta un 70% en peso. 10. Combinación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que la proporción de oligolactona en la combinación es de un 20 hasta un 99% en peso, particularmente de un 30 hasta un 95% en peso. 11. Combinación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que el polisacárido y/o la oligolactona se presentan preferiblemente disueltos dispersos en uno o varios disolventes. 12. Combinación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que el polisacárido se presenta en forma de una solución acuosa, particularmente con una proporción de polisacárido de un 2 hasta un 5% en peso, preferiblemente de un 3 hasta un 4% en peso, referido al peso total de la solución. 13. Combinación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que la oligolactona se presenta en forma de una solución de DMSO, particularmente con una proporción de oligolactona de entre un 50 y un 99% en peso, referido al peso total de la solución. 14. Combinación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que el polisacárido y la oligolactona se presentan por separado el uno del otro en las cámaras de una jeringa multicomponente. 15. Combinación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que una reacción, preferiblemente reticulación, de los componentes tras su mezcla sobre un en substrato a pegar, se inicia en un período de < 100 segundos, particularmente < 80 segundos, preferiblemente < 60 segundos. 16. Combinación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que la combinación presenta aditivos, particularmente colágeno, gelatina y/o albúmina. 17. Combinación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que el polisacárido y/o la oligolactona se presentan en forma esterilizada. 18. Combinación según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de que la combinación es una composición de adhesivo. 19. Composición, caracterizada por el hecho de que los componentes de la combinación según una de las 14 E08785289 25-10-2011   reivindicaciones anteriores son mezclados y el polisacárido se reticula al menos en parte con la oligolactona. 20. Producto médico-técnico, particularmente para el pegado y/o fijación de tejidos biológicos y/o sintéticos, que comprende una combinación según una de las reivindicaciones anteriores 1 hasta 18. 21. Kit que comprende al menos dos recipientes separados, con lo que uno de los envases contiene un polisacárido funcionalizado con nitrógeno y el otro envase contiene una oligolactona terminal funcionalizada, caracterizado por el hecho de que, la oligolactona presenta grupos de isocianato terminales. 22. Kit según la reivindicación 21, caracterizado además por un polisacárido funcionalizado con nitrógeno y/o una oligolactona terminal funcionalizada según una de las reivindicaciones 2 hasta 19. 23. Procedimiento in vitro para adherir, caracterizado por el hecho de que los componentes de la combinación según una de las reivindicaciones 1 hasta 18, se ponen en contacto entre sí y con al menos un substrato a pegar, que presenta grupos reactivos funcionales. 24. Uso de una combinación según una de las reivindicaciones 1 hasta 18 para la fabricación de un producto médicotécnico. 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