SOLUCIONES CONCENTRADAS DE METOTREXATO.

Empleo del metotrexato para la obtención de un medicamento para administración subcutánea,

para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas inflamatorias, en donde el metotrexato está en una concentración de aproximadamente 50 mg/ml en un disolvente farmacéuticamente compatible

La presente invención se refiere a soluciones concentradas de metotrexato. En particular la presente invención se refiere al empleo del metotrexato para la obtención de un medicamento para administrar por vía subcutánea para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas inflamatorias, en donde el metotrexato está en una concentración de 5 aproximadamente 50 mg/ml, en un disolvente farmacéuticamente compatible.

La substancia activa farmacéutica, ácido N-{4-[(2,4-diamino-6-pteridinilmetil)metilamino]-benzoil}-L-glutámico (nombre común: metotrexato, abreviadamente: MTX), ya es conocida desde los antiguos años 50. El metotrexato es un antagonista del ácido fólico. Actúa como antimetabolito de la síntesis del ácido nucleico produciendo una inhibición intracelular de la deshidrofolato-reductasa (enlace irreversible), con la consecutiva inhibición de la síntesis 10 de la purina, inhibe la síntesis de LTB4 en los neutrófilos, inhibe la síntesis de la IL-1, suprime la inmunidad mediada por las células e inhibe la proliferación de las células endoteliales.

Durante largo tiempo el metotrexato fue empleado de preferencia en oncología debido a su acción como citostático. Actualmente se emplea en particular para el carcinoma de mama, aunque también en los niños para el tratamiento de la leucemia. Para esta última indicación, el metotrexato es también hoy todavía de una importancia 15 decisiva. Al principio se señaló la actividad del metotrexato en la psoriasis. Puesto que la psoriasis puede también ir acompañada de la artritis reumatoide, se observó también ésta por primera vez como una opción terapéutica a finales de los años 50 en casos aislados.

La artritis reumatoide se trata terapéuticamente por regla general en primer lugar con substancias analgésicas de efecto rápido y substancias que inhiben la inflamación a corto plazo. Para ello deben citarse los antirreumáticos no 20 esteroidales (NSAR, como por ejemplo, la substancia activa Diclofenac) y corticoides. Sin embargo éstos no actúan sobre el curso propiamente dicho de la enfermedad. En la mayor parte de pacientes se emplean los NSAR y corticoides, solamente durante el tiempo hasta que las inflamaciones y dolores disminuyen significativamente. A continuación se reducen a menudo las dosis o se elimina el medicamento por completo.

Los "Fármacos Antirreumáticos para Modificar la Enfermedad" (DMARD), tienen solamente un efecto 25 modificador de la enfermedad en la artritis reumatoide. Como ejemplos de los mismos, pueden citarse también las substancias activas denominadas "substancias terapéuticas de base", junto con el metotrexato, el Azotioprin, el Sulfasalazin y los agentes contra la malaria. Las substancias terapéuticas básicas actúan directamente sobre las manifestaciones de la enfermedad, y pueden frenar el proceso de la misma, por lo cual hay que procurar que el empleo se haga lo más precozmente posible. Puesto que en el caso de la artritis reumatoide se trata de una enfermedad 30 crónica, los productos terapéuticos básicos deben ingerirse en la mayor parte de los casos durante un correspondiente largo espacio de tiempo, en el caso de una buena eficacia y compatibilidad, la terapia se continúa a menudo durante toda la vida (terapia continua a largo plazo), y la dosis de substancia activa se va adaptando a lo largo del transcurso de la enfermedad.

Por el contrario, cuando se efectúa una quimioterapia de las enfermedades tumorales, el metotrexato como 35 producto terapéutico básico para el tratamiento de la artritis reumatoide se dosifica en ocasiones hasta 1000 veces menos, por lo cual se habla en el caso de la terapia antirreumática, de una "terapia con metotrexato con poca dosis". En la terapia antirreumática es normal en Ale-mania emplear un margen de dosis de 5,0 a 30,0 mg por semana, en el resto de Europa se dosifica hasta 40,0 mg por semana. Es muy importante que el metotrexato se administre solamente una vez por semana. 40

La aplicación del metotrexato tiene lugar principalmente por vía oral aunque también puede efectuarse por vía parenteral. De todas maneras, la terapia efectuada oralmente en un principio con comprimidos durante mucho tiempo, se substituyó por formulaciones parenterales, puesto que se comprobó que el metotrexato de los comprimidos era reabsorbido con poca fiabilidad y por ello no podía garantizarse una suficiente exactitud en la terapia en función de la dosis. Para la administración parenteral se obtienen normalmente productos citostáticos apropiados, mediante la 45 disolución de la substancia activa en un disolvente apropiado, por lo cual se emplea para cada paciente individualmente una específica cantidad de substancia activa. La manipulación de los citostáticos y la preparación de los medicamentos que contienen citostáticos se efectúa de todas maneras no sin problemas y está provista de rígidas condiciones por el legislador. Por ejemplo, los citostáticos no pueden prepararse fuera de una instalación extractora especialmente creada y apropiada. Puesto que los reumatólogos y médicos de cabecera por regla general no disponen de las 50 correspondientes instalaciones, no les está permitido administrar ellos mismos el metotrexato, puesto que la misma operación de sacar el contenido inyectable de un frasco (por ejemplo, de un vial, el cual contiene la substancia activa), se considera como una preparación.

Por este motivo, se han desarrollado unos inyectables ya preparados, para eliminar el paso de la operación de extracción. En primer lugar se autorizaron para la presente solicitante en toda Europa, las jeringuillas ya preparadas correspondientes a la aplicación subcutánea. Con estas jeringuillas ya preparadas es posible el empleo por el médico, por personal médico o por autoaplicación por los propios pacientes, sin que sea necesaria la intervención de un farmacéutico que disponga de un sistema de extracción adecuado. 5

En el estado actual de la técnica ya son conocidas en relación con la terapia de la artritis reumatoide, jeringuillas preparadas para la administración parenteral que contienen disoluciones de metotrexato, en las cuales la substancia activa está en una concentración de hasta 25 mg/ml en un disolvente farmacéuticamente compatible (nombre comer-cial: Lantarel® de la firma Wyeth, ó Metex® de la firma solicitante), en donde la solución para inyección Lantarel® a la concentración de 25 mg/ml (nombre comercial Lantarel® FS 25 mg), no está autorizada para la aplicación 10 subcutánea. El metotrexato ha evolucionado mientras tanto hacia el "Goldstandard" (estándar de oro) en el tratamiento de la artritis reumatoide.

La administración subcutánea del metotrexato para el tratamiento de la artritis reumatoide, con concentraciones máximas de 25 mg/ml está sin embargo también descrita en Jansen et al., Pharmaceutisch Weekblad ("Semanario Farmacéutico"), año 1999, tomo 134, nº. 46, páginas 1592 -1596, Kurnik et al., Alimentary Pharmacology & Therapeutics 15 ("Farmacología alimentaria y terapéutica"), año 2003, tomo 18, nº 1, páginas 57 - 63, y Zackheim et al., Journal of the American Academy of Dermatology ("Revista de la academia americana de dermatología"), año 1992, y 26, nº 6, página 1008.

Como ya se ha mencionado, es necesario para que una terapia básica con metotrexato tenga éxito, que el paciente de reuma durante un período de tiempo muy largo, a veces para toda la vida, reciba semanalmente una dosis 20 adecuada de metotrexato. La administración parenteral tiene una biodisponibilidad más ventajosa que la aplicación oral descrita. Además, los niños en particular tienen una cierta inclinación en contra de la toma de comprimidos. De todas maneras se ha descubierto que justamente la administración subcutánea va unida a ciertas dificultades. En las terapias con los preparados conocidos del estado actual de la técnica, se puso de manifiesto una actitud negativa por parte de los pacientes. 25

Debido a la problemática de tener que llevar semanalmente debajo de la piel la necesaria relativamente grande cantidad de solución de materia activa (por ejemplo a la correspondiente dosis de materia activa, hasta 3 ml), lo cual en particular en el caso de los niños, incluida la visita semanal al médico, no era fácil de conseguir.

Por consiguiente, existe la necesidad de formulaciones farmacéuticas con metotrexato, que se puedan administrar al paciente, incluidos los niños, lo más fácilmente posible y sin dolor, con una buena biodisponibilidad 30 durante un largo periodo de tiempo, regularmente,...

1. Empleo del metotrexato para la obtención de un medicamento para administración subcutánea, para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas inflamatorias, en donde el metotrexato está en una concentración de aproximadamente 50 mg/ml en un disolvente farmacéuticamente compatible.

2. Empleo según la reivindicación 1, en donde el disolvente farmacéuticamente compatible se selecciona del 5 grupo formado por el agua, agua para fines de inyección, agua conteniendo aditivos isotonizantes y sal común, en particular solución isotónica de sal común.

3. Empleo según una de las reivindicaciones precedentes en donde la enfermedad autoinmunológica inflamatoria está escogida entre el grupo formado por la artritis reumatoide, la artritis juvenil, la vasculitis, la colagenosis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el asma bronquial, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la 10 enfermedad de Bechterew, la artrosis articular o la psoriasis.

4. Empleo según la reivindicación 3, en donde la enfermedad autoinmunológica inflamatoria es la artritis reumatoide, en particular la artritis reumatoide juvenil.

5. Empleo según una de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento está en una forma apropiada para ser administrado por los propios pacientes. 15

6. Empleo según una de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento está contenido en un dispositivo de inyección para la aplicación individual.

7. Empleo según la reivindicación 6, en donde el dispositivo para inyección es una jeringuilla preparada.

8. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medicamento está contenido en un depósito de reserva. 20

9. Empleo según la reivindicación 8, en donde el medicamento comprende además un agente conservante.

10. Empleo según una de las reivindicaciones 8 ó 9, en donde el depósito de reserva es un frasco para perforar, un vial, una bolsa, una ampolla de vidrio, o una cárpula.

11. Empleo según la reivindicación 10, en donde el depósito de reserva es una cárpula, apropiada para la administración del medicamento mediante un dispositivo de inyección, en particular un pen-inyector. 25

12. Empleo según la reivindicación 11, en donde la cárpula y el pen-inyector están configurados de tal manera que puede lograrse una aplicación múltiple de dosificaciones individuales.

13. Empleo según la reivindicación 7, en donde la jeringuilla preparada contiene una dosificación de 5 a 40 mg, en particular, 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 ó 40,0 mg de metotrexato.

14. Empleo según una de las reivindicaciones 7 ó 13, en donde la jeringuilla preparada está configurada 30 constructivamente de forma que es posible que un paciente con movilidad limitada efectue la aplicación por sí mismo.

15. Metotrexato para el empleo en el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas inflamatorias, en donde el metotrexato debe administrarse subcutáneamente y el metotrexato está presente en una concentración de aproximadamente 50 mg/ml en un disolvente farmacéuticamente compatible.

16. Metotrexato para el empleo según la reivindicación 15, en donde el disolvente farmacéuticamente 35 compatible se escoge entre el grupo formado por agua, agua para fines de inyección, agua conteniendo aditivos isotonizantes y sal común, en particular solución isotónica de sal común.

17. Metotrexato para el empleo según una de las reivindicaciones 15 ó 16, en donde la enfermedad autoinmunológica inflamatoria se escoge entre el grupo formado por la artritis reumatoide, la artritis juvenil, la vasculitis, la colagenosis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el asma bronquial, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis 40 múltiple, la enfermedad de Bechterew, la artrosis articular, o la psoriasis.

18. Metotrexato para el empleo según la reivindicación 17, en donde la enfermedad autoinmunológica inflamatoria es la artritis reumatoide, en particular la artritis reumatoide juvenil.

19. Metotrexato para el empleo según una de las reivindicaciones 15 a 18, en donde el metotrexato está presente en una forma adecuada para la administración por los propios pacientes. 45

20. Metotrexato para el empleo según una de las reivindicaciones 15 a 19, en donde el metotrexato está contenido en un dispositivo para inyección para la aplicación individual.

21. Metotrexato para el empleo según la reivindicación 20, en donde el dispositivo para inyección es una jeringuilla preparada.

22. Metotrexato para el empleo según una de las reivindicaciones 15 a 19, en donde el metotrexato está 5 contenido en un depósito de reserva.

23. Metotrexato para el empleo según la reivindicación 22, en donde el disolvente que contiene el metotrexato contiene además un agente conservante.

24. Metotrexato para el empleo según una de las reivindicaciones 22 ó 23, en donde el depósito de reserva es un frasco para perforar, un vial, una bolsa, una ampolla de vidrio o una cárpula. 10

25. Metotrexato para el empleo según la reivindicación 24, en donde el depósito de reserva es una cárpula, y ésta es apropiada para la administración del metotrexato con un dispositivo para inyección en particular un pen-inyector.

26. Metotrexato para el empleo según la reivindicación 25, en donde la cárpula y el pen-inyector están configurados de tal forma que puede efectuarse una aplicación múltiple de dosificaciones individuales.

27. Metotrexato para el empleo según la reivindicación 21, en donde la jeringuilla preparada tiene una 15 dosificación de 5 a 40 mg, en particular, 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5, ó 40,0 mg de metotrexato.

28. Metotrexato para el empleo, según una de las reivindicaciones 21 ó 27, en donde la jeringuilla preparada está configurada constructivamente de tal manera que un paciente con movilidad limitada puede efectuar la aplicación por sí mismo. 20