Utilización de un sobrenadante procedente de un cultivo de células madre mesenquimáticas para la preparación de un medicamento destinado a reducir una respuesta inmunitaria de las células efectoras contra un aloantígeno

La presente invención se refiere a la inhibición de una respuesta de linfocitos T a un aloantígeno y se refiere además a la inhibición y/o prevención de la reactivación de los linfocitos T previamente activados. Más específicamente, la presente invención se refiere al campo de la prevención, reducción o tratamiento de una respuesta inmunitaria producida por células efectoras inmunitarias para tejido extraño y/o células y/o órganos. La invención se refiere además a la prevención, reducción o tratamiento del rechazo del trasplante y/o de la reacción injerto contra el hospedador.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La tolerancia es la falta de sensibilidad específica adquirida a un antígeno al que se produciría normalmente una respuesta inmunitaria. Por lo general, para provocar tolerancia, debe existir una exposición a un antígeno tolerante, lo que produce la muerte o la inactivación funcional de determinados linfocitos. La tolerancia completa se caracteriza por la falta de una respuesta inmunitaria detectable, a la segunda prueba de provocación antigénica. La tolerancia parcial está tipificada por la reducción cuantitativa de una respuesta inmunitaria.

La función del sistema inmunitario consiste en eliminar cuerpos extraños que pueden contener patógenos y en mantener insensibilidad o tolerancia contra el propio antígeno. La tolerancia a los linfocitos T se consigue 1) en el timo en el que los timocitos reactivos para autopéptidos se eliminan por eliminación clonal (tolerancia central), y 2) en la periferia por exposición a los propios antígenos en condiciones tolerógenas (tolerancia periférica). La eliminación clonal puede proceder también de la expresión de moléculas de células muertas en las células presentadoras de antígeno. Ejemplos clásicos de moléculas mortales son el ligando Fas (FasL) y el ligando TRAIL, que ligan sus receptores, Fas y DR4, respectivamente, en linfocitos T activados, que provocan la apoptosis de los linfocitos T. La interacción de CD27, miembro de la superfamilia TNFR, y el ligando CD27 (CD70) también provoca la apoptosis de linfocitos T.

Desgraciadamente, el sistema inmunitario no distingue los intrusores útiles, tal como tejido trasplantado, de los perjudiciales, y por lo tanto el sistema inmunitario rechaza los tejidos o los órganos trasplantados. El rechazo de los órganos trasplantados está mediado significativamente por los linfocitos T alorreactivos presentes en el hospedador que reconoce aloantígenos o xenoantígenos del donante.

Actualmente, con el objetivo de evitar o reducir una respuesta inmunitaria contra un trasplante, los pacientes se tratan con fármacos inmunosupresores potentes. La infusión de personas con fármacos que evitan o suprimen la respuesta inmunitaria de los linfocitos T no inhibe el rechazo del trasplante, pero pueden producir además supresión inmunitaria general, toxicidad e incluso la muerte debido a infecciones oportunistas. A causa de la toxicidad y de la tasa de respuesta incompleta al tratamiento convencional del rechazo del tejido del donante se necesitan métodos alternativos para tratar a los pacientes que no pueden resistir o que no responden a los modos actuales de terapia con fármacos.

Klyushnenkova, E. et al.(Blood 92(10), resumen 2652 (1998) describen que las células madre mesenquimáticas humanas suprimen las respuestas alógenas de los linfocitos T in vitro.

Por consiguiente, existe la necesidad de prevenir y/o de reducir una respuesta inmunitaria no deseada por un hospedador a un trasplante por las células efectoras inmunitarias como medio para desviar el rechazo del hospedador del tejido del donante. Además sería ventajoso eliminar o reducir una respuesta inmunitaria no deseada por un tejido del donante contra un tejido receptor, conocido como enfermedad del injerto frente al hospedador.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto que el sobrenadante procedente de cultivos MSC y los cultivos de la reacción de MSC/linfocitos mezclados presentan un efecto supresor sobre una respuesta de linfocitos T a un aloantígeno.

Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una utilización de un sobrenadante procedente de un cultivo de células madre mesenquimáticas para la preparación de un medicamento destinado a reducir una respuesta inmunitaria de las células efectoras contra un aloantígeno. En una forma de realización, las células efectoras son linfocitos T. El sobrenadante puede obtenerse de células madre mesenquimáticas cultivadas conjuntamente con linfocitos T que experimentan una reacción entre linfocitos mezclados.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento in vitro, para evitar o reducir la reactivación de linfocitos T activados que han sido activados previamente por un aloantígeno que comprende poner en contacto los linfocitos T activados con un sobrenadante de un cultivo de células madre mesenquimáticas.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una utilización de un sobrenadante procedente de un cultivo de células madre mesenquimáticas para la preparación de un medicamento destinado a reducir en un receptor una respuesta inmunitaria a un trasplante del donante tal como de piel o un órgano sólido (p. ej., corazón, páncreas, riñón, pulmón o hígado). Las células madre mesenquimáticas pueden ser autólogas (extraídas del mismo hospedador) o alógenas al receptor. Si las células madre mesenquimáticas son alógenas al receptor, las células madre mesenquimáticas pueden extraerse del donante del trasplante. Las células madre mesenquimáticas pueden ser alógenas o xenógenas tanto para el donante del trasplante como para el receptor. En las formas de realización preferidas, el medicamento es para evitar el rechazo del trasplante por el receptor, para reducir la gravedad del rechazo del trasplante por el receptor o para tratar el rechazo del trasplante por el receptor. El medicamento puede formar parte del trasplante. En una forma de realización, el medicamento está destinado a administrarse junto con un agente inmunosupresor.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una utilización de un sobrenadante procedente de un cultivo de células madre mesenquimáticas para la preparación de un medicamento destinado a reducir en un receptor del trasplante una respuesta inmunitaria contra el receptor por el trasplante. Las células madre mesenquimáticas pueden ser autólogas al receptor o al donante del trasplante. Las células madre mesenquimáticas pueden ser alógenas tanto al donante como al receptor. En una forma de realización, el medicamento es para ser administrado junto con un agente inmunosupresor.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para reducir una respuesta inmunitaria desfavorable contra un trasplante del donante, que comprende un sobrenadante procedente de un cultivo de células madre mesenquimáticas en una cantidad eficaz para inhibir o reducir una respuesta inmunitaria desfavorable contra un trasplante del donante, y un vehículo farmacéutico.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para reducir una respuesta inmunitaria desfavorable contra un receptor de trasplante producida por un trasplante, que comprende un sobrenadante procedente de un cultivo de células madre mesenquimáticas y un vehículo farmacéutico.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona una utilización de un sobrenadante procedente de un cultivo de células madre mesenquimáticas para la preparación de una composición destinada a reducir una respuesta inmunitaria de células efectoras contra un aloantígeno mediante la cual dichas células efectoras en contacto con un aloantígeno tienen una respuesta inmunitaria reducida contra dicho aloantígeno. En una forma de realización, dichas células efectoras son linfocitos T previamente activados y dicha respuesta inmunitaria es la reactivación de dichos linfocitos T. La respuesta inmunitaria que debe reducirse puede ser una respuesta inmunitaria in vitro o una respuesta inmunitaria in vivo. Además, la respuesta inmunitaria que debe reducirse puede ser una respuesta inmunitaria a un trasplante del donante en la que el trasplante del donante puede ser un trasplante de donante xenógeno.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1. Las células madre mesenquimáticas alógenas no provocan una respuesta inmunitaria. Los linfocitos T procedentes de A proliferaron en función de la dosis cuando...

Reivindicaciones

1. Utilización de un sobrenadante procedente de un cultivo de células madre mesenquimáticas para la preparación de un medicamento destinado a reducir una respuesta inmunitaria de las células efectoras contra un aloantígeno.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que las células efectoras son linfocitos T.

3. Procedimiento in vitro, para evitar o reducir la reactivación de linfocitos T activados que han sido activados previamente por un aloantígeno que comprende poner en contacto los linfocitos T activados con un sobrenadante de un cultivo de células madre mesenquimáticas.

4. Utilización de un sobrenadante procedente de un cultivo de células madre mesenquimáticas para la preparación de un medicamento destinado a reducir en un receptor una respuesta inmunitaria a un trasplante del donante.

5. Utilización según la reivindicación 4, en la que las células madre mesenquimáticas son autólogas para el receptor.

6. Utilización según la reivindicación 4, en la que las células madre mesenquimáticas son alógenas para el receptor.

7. Utilización según la reivindicación 6, en la que las células madre mesenquimáticas se extraen del donante del trasplante.

8. Utilización según la reivindicación 4, en la que las células madre mesenquimáticas son alógenas tanto para el donante del trasplante como para el receptor.

9. Utilización según la reivindicación 4, en la que las células madre mesenquimáticas son xenógenas tanto para el donante del trasplante como para el receptor.

10. Utilización según la reivindicación 4, en la que en la que el trasplante es de piel.

11. Utilización según la reivindicación 4, en la que el medicamento está destinado a prevenir el rechazo del trasplante por el receptor.

12. Utilización según la reivindicación 4, en la que el medicamento es una parte del trasplante.

13. Utilización según la reivindicación 4, en la que el medicamento está destinado a reducir la gravedad del rechazo del trasplante por el receptor.

14. Utilización según la reivindicación 4, en la que el medicamento está destinado a tratar el rechazo del trasplante por el receptor.

15. Utilización según la reivindicación 4, en la que el medicamento está destinado a ser administrado junto con un agente inmunosupresor.

16. Utilización según la reivindicación 4, en la que el trasplante es un órgano sólido.

17. Utilización según la reivindicación 16, en la que el órgano sólido se selecciona de entre corazón, páncreas, riñón, pulmón o hígado.

18. Utilización de un sobrenadante procedente de un cultivo de células madre mesenquimáticas para la preparación de un medicamento destinado a reducir en un receptor del trasplante una respuesta inmunitaria contra el receptor por el trasplante.

19. Utilización según la reivindicación 18, en la que las células madre mesenquimáticas son autólogas para el receptor.

20. Utilización según la reivindicación 18, en la que las células madre mesenquimáticas son autólogas para el donante del trasplante.

21. Utilización según la reivindicación 18, en la que las células madre mesenquimáticas son alógenas tanto para el donante como para el receptor.

22. Utilización según la reivindicación 18, en la que el medicamento está destinado a ser administrado junto con un agente inmunosupresor.

23. Composición farmacéutica para reducir una respuesta inmunitaria desfavorable contra un trasplante del donante, que comprende un sobrenadante procedente de un cultivo de células madre mesenquimáticas en una cantidad eficaz para inhibir o reducir una respuesta inmunitaria desfavorable contra un trasplante del donante, y un vehículo farmacéutico.

24. Composición farmacéutica para reducir una respuesta inmunitaria desfavorable contra un receptor de trasplante producida por un trasplante, que comprende un sobrenadante procedente de un cultivo de células madre mesenquimáticas y un vehículo farmacéutico.

25. Utilización según la reivindicación 1, en la que el sobrenadante se obtiene de células madre mesenquimáticas cultivadas junto con linfocitos T que experimentan una reacción entre linfocitos mezclados.

26. Utilización de un sobrenadante procedente de un cultivo de células madre mesenquimáticas para la preparación de una composición destinada a reducir una respuesta inmunitaria de células efectoras contra un aloantígeno mediante la cual dichas células efectoras en contacto con un aloantígeno tienen una respuesta inmunitaria reducida contra dicho aloantígeno.

27. Utilización según la reivindicación 26, en la que dichas células efectoras son linfocitos T previamente activados y dicha respuesta inmunitaria es la reactivación de dichos linfocitos T.

28. Utilización según la reivindicación 26, en la que dicha respuesta inmunitaria que debe reducirse es una respuesta inmunitaria in vitro.

29. Utilización según la reivindicación 26, en la que dicha respuesta inmunitaria que debe reducirse es una respuesta inmunitaria in vivo.

30. Utilización según la reivindicación 26, en la que dicha respuesta inmunitaria que debe reducirse es una respuesta inmunitaria a un traplante del donante.

31. Utilización según la reivindicación 30, en la que dicho trasplante del donante es un trasplante de donante xenógeno.