Un dispositivo monolítico para la administración transdérmica de un ingrediente activo farmacéutico que es líquido a 25ºC,

teniendo el dispositivo una capa de matriz adhesiva que incluye: dicho ingrediente activo farmacéutico que se selecciona de selegilina y rivastigmina, un adhesivo sensible a presión de polímero acrílico que tiene un valor de resistencia a la cizalladura de entre 1,5 y 15 horas, y un coadyuvante no volátil seleccionado de escualeno y trietilcitrato presente en la capa en una cantidad del 1 al 15% en peso, no conteniendo la capa de matriz adhesiva componente alguno que actúe como agente reticulante para el polímero acrílico, teniendo el dispositivo además una película de refuerzo en una primera cara de la capa adhesiva y un revestimiento antiadherente en una cara opuesta de la capa adhesiva

5

ANTECEDENTES

Campo de la Invención:

La presente invención se refiere a un dispositivo transdérmico que contiene un fármaco que es líquido a temperatura ambiente, seleccionado de entre selegelina y rivastigmina, y que puede ser parcialmente volátil a la temperatura del 10 procedimiento durante la fabricación del dispositivo. En particular, la presente invención busca proporcionar un dispositivo transdérmico de administración de fármacos en el que se minimice la pérdida de fármaco durante su fabricación mientras que se mantienen las propiedades adhesivas y de uso.

15

Descripción de la técnica relacionada:

La administración transdérmica de fármacos proporciona muchas ventajas sobre otras vías de administración. Las ventajas de los sistemas transdérmicos incluyen comodidad, terapia ininterrumpida, cumplimiento terapéutico mejorado del paciente, reversibilidad de los efectos en caso de acontecimientos adversos (por 20 retirada del sistema de la piel), eliminación del efecto de “primer paso hepático”, alto grado de control sobre la concentración sanguínea de cualquier fármaco particular y reducción consiguiente de algunos efectos secundarios relacionados con el tratamiento oral.

Aunque los sistemas transdérmicos tienen muchas ventajas, los fármacos 25 que son líquidos a temperatura ambiente tienen varios problemas cuando se incorporan en esos dispositivos. Uno de los problemas es una pérdida parcial del fármaco activo durante una etapa de secado en la fabricación de los parches, que habitualmente se realiza entre 50-100ºC. Otro problema relacionado con muchos fármacos que son líquidos a 25ºC es su efecto plastificante sobre la matriz 30 polimérica que da como resultado una insuficiencia de las propiedades adhesivas y de uso.

Las Patentes US 5462746 y EP 0593807, de LTS, describen un parche para

la administración transdérmica de ingredientes volátiles farmacéuticamente activos que proporciona un sistema multielemento para evitar la pérdida de fármaco durante su fabricación. El sistema tiene una primera capa adhesiva sensible a presión (PSA) en la que el fármaco volátil se carga como una sal no volátil fisiológicamente aceptable del mismo, y una segunda capa PSA, con un compuesto 5 que contiene un grupo amino para liberar la base libre de su sal.

Los sistemas multicapa siempre aumentan el coste y tienen una fabricación más compleja que los sistemas monocapa.

La Patente US 6316022, de Noven, describe una composición transdérmica para fármacos que son líquidos a temperatura ambiente. Los inventores 10 descubrieron que si la composición está libre de agua y líquidos que tienen un punto de ebullición normal (a) opcionalmente por debajo de las temperaturas de procesamiento y (b) superior a o igual a la temperatura del fármaco activo, no experimenta la pérdida sustancial del fármaco activo durante la producción de un sistema transdérmico. También descubrieron que cuando se usan polímeros que 15 tienen una alta resistencia a la cizalladura en la matriz polimérica en un sistema transdérmico de administración de fármacos, la resistencia a la cizalladura de la matriz polimérica resultante no se reduce significativamente debido al efecto plastificante de fármacos líquidos.

Los polímeros con alta resistencia a la cizalladura tienen la desventaja de 20 producir el fenómeno denominado “pegajosidad en seco” que consiste en una pérdida de adhesividad inmediatamente después del primer contacto del adhesivo con la superficie debida. Este inconveniente, una vez producido, no permite que el adhesivo se vuelva a pegar. Las Patentes US 7070808 y US 7150881, de Mylan, se refieren a dispositivos transdérmicos de fármacos altamente plastificantes tales 25 como selegilina. Como en el documento US 6316022, también describen un sistema que está libre tanto de agua como de líquidos distintos del fármaco activo que tengan un punto de ebullición (i) por debajo de dicha temperatura de procesamiento predeterminada y (ii) igual a o superior al punto de ebullición del fármaco activo. Al contrario que el documento US 6316022, describen que una 30 pequeña clase de formulaciones adhesivas basadas en acrílico pueden usarse para mantener las propiedades adecuadas con fármacos altamente plastificantes; estos adhesivos poliméricos acrílicos tienen composiciones similares. Todos los

adhesivos que encontraron con un comportamiento adecuado incluyen agentes reticulantes, que pueden provocar la interacción química entre los ingredientes del dispositivo. El Ejemplo 15 del documento US 7150881 es un parche en el que el adhesivo tiene de por sí un valor de resistencia a la cizalladura bajo de una hora y tiene un valor de resistencia a la cizalladura de 3,1 min cuando se incorpora 5 selegilina al 13%. En el Ejemplo 15, están presentes en el adhesivo selegilina al 5% y propilenglicol (PG) al 10%. El parche era poco satisfactorio debido a la transferencia de adhesivo.

La presente invención proporciona dispositivos transdérmicos que contienen un ingrediente activo farmacéutico seleccionado de entre rivastigmina y 10 propargilaminas tales como selegelina.

La selegilina es un fármaco autorizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson de fase temprana y de la depresión. Otros usos potenciales incluyen la demencia senil, narcolepsia, ADHD y como nootrópico y neuroprotector. En dosis terapéuticas es un inhibidor selectivo irreversible de la MAO-B; sin embargo a 15 mayores dosis pierde su especificidad y también inhibe la MAO-A. A dosificaciones de hasta aproximadamente 10 mg diariamente, la selegilina conserva su selectividad por la isoenzima MAO de tipo B; pero también es un inhibidor reversible débil de la isoenzima MAO de tipo A. La selegilina se usa para el tratamiento del Parkinson, como un complemento de la levodopa/carbidopa, en dosis de 10 mg 20 diarios por vía oral (divididos en dos tomas de 5 mg cada una). La selegilina se ha autorizado por vía transdérmica para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en un intervalo de dosis de 6 mg/24 h a 12 mg/24 h. El mecanismo de acción de la selegilina transdérmica como antidepresivo no se comprende en su totalidad, pero se supone que está relacionado con la potenciación de la actividad de 25 neurotransmisores de monoamina en el SNC que se produce como resultado de su inhibición de la actividad de la MAO. La rivastigmina es un inhibidor reversible de la colinesterasa (agente parasimpaticomimético o colinérgico) que se ha autorizado para el tratamiento de la demencia de leve a moderada del tipo del Alzheimer y de la demencia de leve a moderada asociada con la enfermedad de Parkinson. La 30 rivastigmina ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer por vía oral en un intervalo de dosis de 6 a 12 mg por día, siendo la dosis de partida de 1,5 mg dos veces al día. La dosificación oral de rivastigmina que ha

demostrado ser eficaz en la enfermedad de Parkinson es de 3 a 12 mg diarios, administrados como dos tomas al día. El intervalo de dosis para la vía transdérmica varía entre 4,6 mg y 9,5 mg diariamente. Los pacientes que están con una dosis diaria total de <6 mg de rivastigmina oral se pueden cambiar a 4,6 mg/24 h por vía transdérmica. Los pacientes que están con una dosis diaria total de 6 a 12 mg de 5 rivastigmina oral se pueden cambiar a 9,5 mg/24 h de rivastigmina transdérmica. Los cambios patológicos en la demencia del tipo del Alzheimer y la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson implican rutas neuronales colinérgicas. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de la acción de la rivastigmina, se postula que ejerce su efecto terapéutico aumentando la función colinérgica. Esto se 10 consigue por aumento de la concentración de acetilcolina a través de la inhibición reversible de su hidrólisis por la colinesterasa.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

Los inventores han descubierto que determinados fármacos que son 15 líquidos a temperatura ambiente se pueden incorporar en un dispositivo transdérmico sin las desventajas mencionadas anteriormente.

La adición de ciertos coadyuvantes no volátiles se ha descubierto ahora que reduce la pérdida del fármaco en el procedimiento de fabricación. Adicionalmente, y al contrario de lo que se ha descrito anteriormente, se ha descubierto que es 20 posible...

1. Un dispositivo monolítico para la administración transdérmica de un ingrediente activo farmacéutico que es líquido a 25ºC, teniendo el dispositivo una capa de matriz adhesiva que incluye:

dicho ingrediente activo farmacéutico que se selecciona de selegilina y 5 rivastigmina,

un adhesivo sensible a presión de polímero acrílico que tiene un valor de resistencia a la cizalladura de entre 1,5 y 15 horas, y

un coadyuvante no volátil seleccionado de escualeno y trietilcitrato presente en la capa en una cantidad del 1 al 15% en peso, 10

no conteniendo la capa de matriz adhesiva componente alguno que actúe como agente reticulante para el polímero acrílico,

teniendo el dispositivo además una película de refuerzo en una primera cara de la capa adhesiva y un revestimiento antiadherente en una cara opuesta de la capa adhesiva. 15

2. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene grupos funcionales seleccionados de grupos funcionales carboxilo (-COOH) e hidroxilo (-OH).

3. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene grupos funcionales carboxilo. 20

4. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la cantidad del coadyuvante está en el intervalo del 2 al 15%.

5. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la capa de matriz adhesiva comprende:

selegilina como dicho ingrediente activo farmacéutico, presente al 8-12,5% en 25 peso, y

escualeno como dicho coadyuvante no volátil, presente al 1-10% en peso, y

dicho adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene un valor de resistencia a la cizalladura en el intervalo de 1,5 a 3 horas y tiene grupos funcionales carboxilo. 30

6. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la capa de

matriz adhesiva comprende:

selegilina como ingrediente activo farmacéutico, presente al 10-12,5% en peso, y

escualeno como dicho coadyuvante no volátil, presente al 2-6% en peso.

7. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el 5 que la capa de matriz adhesiva comprende:

rivastigmina como dicho ingrediente activo farmacéutico, presente al 12-30% en peso, y

escualeno como el coadyuvante no volátil, presente al 1-10% en peso

y en el que dicho adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene un valor 10 de resistencia a la cizalladura en el intervalo de 1,5 a 3 horas y tiene grupos funcionales carboxilo.

8. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la capa de matriz adhesiva comprende:

rivastigmina como dicho ingrediente activo farmacéutico, presente al 16-30% en 15 peso, y

escualeno como el coadyuvante no volátil, presente al 2-5% en peso.

9. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la capa de matriz adhesiva comprende:

rivastigmina como dicho ingrediente activo farmacéutico, presente al 12-20% en 20 peso, y

escualeno como el coadyuvante no volátil, presente al 1-10% en peso,

y en el que dicho adhesivo acrílico sensible a la presión tiene un valor de resistencia a la cizalladura en el intervalo de 1,5 a 3 horas y tiene grupos carboxilo. 25

10. Un método de fabricación de un dispositivo monolítico para la administración transdérmica de un ingrediente activo farmacéutico que es líquido a 25ºC, teniendo el dispositivo una capa de matriz adhesiva que incluye:

dicho ingrediente activo farmacéutico que se selecciona de selegilina y rivastigmina, 30

un adhesivo sensible a presión de polímero acrílico que tiene un valor de resistencia a la cizalladura de entre 1,5 y 15 horas, y un coadyuvante no volátil seleccionado de escualeno y trietilcitrato presente en la capa en una cantidad del 1 al 15% en peso,

no conteniendo la capa de matriz adhesiva componente alguno que actúe como 5 agente reticulante para el polímero acrílico,

incluyendo el método las etapas de:

preparar un compuesto del ingrediente activo farmacéutico, el adhesivo sensible a presión y el coadyuvante no volátil para obtener una mezcla homogénea; 10

verter dicha mezcla homogénea sobre un revestimiento antiadherente;

secar el revestimiento antiadherente y la mezcla homogénea a una temperatura de entre 50 y 100ºC para formar una capa adhesiva sobre el revestimiento antiadherente; y

aplicar una película de refuerzo a la capa adhesiva. 15

11. Un método de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho coadyuvante no volátil es escualeno.

12. Un método de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en el que el adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene grupos funcionales carboxilo.

13. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el 20 que la capa de matriz adhesiva comprende:

selegilina como dicho ingrediente activo farmacéutico, presente al 8-12,5% en peso, y

escualeno como dicho coadyuvante no volátil, presente al 1-10% en peso, y

dicho adhesivo sensible a presión de polímero acrílico tiene un valor de 25 resistencia a la cizalladura en el intervalo de 1,5 a 3 horas y tiene grupos funcionales carboxilo.

14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la capa de matriz adhesiva comprende:

selegilina como dicho ingrediente activo farmacéutico, presente al 10-12,5% en 30 peso, y

escualeno como dicho coadyuvante no volátil, presente al 2-6% en peso.

15. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que la capa de matriz adhesiva comprende:

rivastigmina como dicho ingrediente activo farmacéutico, presente al 12-30% en peso, y 5

escualeno como el coadyuvante no volátil, presente al 1-10% en peso,

y en el que dicho adhesivo acrílico sensible a la presión tiene un valor de resistencia a la cizalladura en el intervalo de 1,5 a 3 horas y tiene grupos carboxilo.

10