Un sistema de administración espaciada de fármacos diseñado para proporcionar un control deseado sobre un estado patológico,

que comprende a. una composición que comprende uno o más primer(os) agente(s) antidiabético(s) terapéuticamente activo(s), y b. una composición de liberación por pulso temporizado que comprende un núcleo que comprende uno o más segundo(s) agente(s) antidiabético(s) terapéuticamente activo(s) y un agente de hinchamiento, en el que el agente de hinchamiento se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, crospovidona y glicolato de almidón sódico; y un revestimiento que rodea el núcleo, y dicha composición de revestimiento comprende una mezcla de un polímero soluble en agua y un polímero insoluble en agua, en el que el polímero insoluble en agua es etil celulosa, y se usa hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) como el polímero soluble en agua, en el que el polímero insoluble en agua y el polímero soluble en agua se usan en una proporción de 6:3 a 9:3 para conseguir una liberación por pulso, y en el que la composición de revestimiento es del 2% al 20% en peso de la composición del núcleo; en el que al menos un primer agente terapéuticamente activo se libera inmediatamente tras la administración oral del sistema de administración espaciada de fármacos, y al menos un segundo agente terapéuticamente activo se libera en forma de un pulso en un momento predeterminado tras la administración oral, en el que los dos o más agentes terapéuticamente activos actúan sobre el estado patológico mediante mecanismos similares o diferentes, pero complementarios, para controlar los síntomas de la enfermedad, o un indicador medible del estado patológico, y en el que el primer y el segundo agentes terapéuticamente activos no son iguales, en el que tras el hinchamiento del núcleo el revestimiento se rompe y libera el agente terapéuticamente activo de una manera fiable en un momento predeterminado tras la administración oral de la composición.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un método de administración de dos o más agentes terapéuticamente activos que comprende administrar de manera oral a un paciente un sistema de administración espaciada de fármacos en el que el momento de liberación de los dos o más agentes terapéuticamente activos está diseñado para proporcionar un control deseado sobre el estado patológico.

La presente invención se refiere además a un método de administración de dos o más agentes terapéuticamente activos que comprende administrar de manera oral a un paciente un sistema de administración espaciada de fármacos en un momento especificado antes de la ingesta de alimentos por el paciente.

La presente invención se refiere además a un sistema de administración espaciada de fármacos que libera dos o más agentes antidiabéticos en diferentes momentos tras la administración oral, para el tratamiento de la diabetes mellitus o de las afecciones asociadas a la diabetes mellitus.

Más en particular, la presente invención se refiere a un sistema de administración espaciada de fármacos que libera inmediatamente uno o más agentes antidiabéticos tras la administración oral del sistema, y que libera en forma de un pulso uno o más agentes antidiabéticos de una manera fiable aproximadamente en un momento predeterminado tras la administración oral del sistema.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

A menudo se exige a los pacientes que tomen múltiples medicaciones para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades. A menudo se exige a los pacientes que tomen diferentes medicaciones en diferentes momentos especificados. Esto da como resultado molestias para los pacientes, y en consecuencia la falta de cumplimiento por parte del paciente del régimen de dosificación prescrito.

Se podría tomar una combinación de dos medicaciones diferentes en diferentes momentos especificados para obtener el control deseado de los síntomas de la enfermedad o un indicador medible del estado patológico. Por ejemplo, se puede administrar de manera oral un agente antidiabético específico en un período de tiempo específico antes de la ingesta de alimentos para controlar la glucosa post-prandial, y un segundo agente antidiabético puede ser más útil para controlar los niveles de glucosa cuando se administra con alimentos. Sin embargo, no hay sistemas de administración espaciada de fármacos en la técnica anterior que permitan administrar medicaciones de una manera adecuada. Así, existe la necesidad de un método de administración de dos o más agentes terapéuticamente activos que comprende administrar de manera oral a un paciente un sistema de administración espaciada de fármacos, en el que al menos un primer agente terapéuticamente activo se libera inmediatamente tras la administración oral del sistema de administración espaciada de fármacos y al menos un segundo agente terapéuticamente activo se libera en forma de un pulso en un momento predeterminado tras la administración oral, en el que los dos o más agentes terapéuticos actúan sobre el estado patológico mediante mecanismos similares o diferentes, pero complementarios, para controlar los síntomas de la enfermedad, o un indicador medible del estado patológico, y además en el que el momento de liberación de los dos o más agentes terapéuticamente activos está diseñado para proporcionar un control deseado sobre el estado patológico.

También se podría tomar una combinación de dos medicaciones diferentes en diferentes momentos especificados cuando sea necesario administrar una medicación en el estómago vacío y la otra con las comidas. Las razones para administrar ciertas medicaciones en el estómago vacío o con las comidas son muy conocidas para los expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, diferentes velocidades o grados de absorción del fármaco en el estómago vacío con respecto a la presencia de alimentos, la diferencia en el grado de degradación del fármaco en los líquidos gástricos cuando se administra con alimentos respecto de sin alimentos, la irritación gástrica debida al fármaco, y así, existe la necesidad de un método de administración de dos o más agentes terapéuticamente activos que comprende administrar de manera oral a un paciente un sistema de administración espaciada de fármacos en un momento especificado antes de la ingesta de alimentos por el paciente, en el que al menos un agente terapéuticamente activo se libera inmediatamente tras la administración oral del sistema de administración espaciada de fármacos y al menos un agente terapéuticamente activo se libera en forma de un pulso tras un retardo aproximadamente en el momento en el que se toman alimentos, es decir, inmediatamente antes de las comidas, o en el momento de las comidas, o tras las comidas.

Se puede obtener una reducción máxima de la glucosa sanguínea post-prandial administrando agentes antidiabéticos tales como glipizida alrededor de 30 minutos antes de las comidas, y, por lo tanto, es esencial una liberación inmediata de tales agentes antidiabéticos. Por otra parte, se administra un agente antidiabético tal como metformina con los alimentos. Un sistema de administración espaciada de fármacos que libere inmediatamente un agente antidiabético, tal como glipizida, tras la administración oral del sistema antes de las comidas, y que libere en forma de un pulso, tras un retardo, agentes antidiabéticos tales como metformina, en el momento en el que se toma la comida, proporcionaría un cumplimiento mejorado por parte del paciente del régimen de dosificación, y beneficios clínicos óptimos.

La diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM), también conocida como diabetes de inicio en la madurez o diabetes mellitus tipo 2, es una enfermedad metabólica frecuente y la causa principal de hiperglucemia. Es una enfermedad heterogénea con aspectos metabólicos complejos sin aclarar. La secreción de insulina puede parecer normal o incluso excesiva, pero es insuficiente para compensar la resistencia a la insulina. La enfermedad se caracteriza por tres anormalidades principales del metabolismo que contribuyen a la hiperglucemia. Estas incluyen la disminución parcial o completa de la secreción de insulina, la resistencia de los tejidos periféricos a la insulina y la producción hepática incrementada de glucosa en condiciones de ayuno. La resistencia a la insulina también puede ser responsable de la obesidad asociada a NIDDM, aunque la propia obesidad tiene un efecto recíproco sobre la resistencia a la insulina; el exceso de peso empeora la resistencia a la insulina, mientras la pérdida de peso disminuye los niveles de glucosa sanguínea. La dieta y el ejercicio físico provocan una reducción de la resistencia a la insulina y conducen a una mejora de la deficiencia pancreática a lo largo de un período de tiempo.

El objetivo del tratamiento de NIDDM es normalizar el nivel de glucosa sanguínea en un intento de prevenir o reducir las complicaciones que pueden surgir debido a la hiperglucemia crónica. El efecto del ejercicio regular que complementa a la dieta en los pacientes de NIDDM provoca una reducción de la resistencia a la insulina y conduce a una mejora de la deficiencia pancreática a lo largo de un período de tiempo. Cuando estas condiciones no son suficientes, es necesario tomar un agente farmacológico para controlar la hiperglucemia. Las medicaciones orales reducen la resistencia del organismo a su propia insulina, o incrementan la secreción de insulina para satisfacer la demanda. Se han usado sulfonilureas y biguanidas en la terapia antidiabética oral. Otras clases de agentes antidiabéticos orales incluyen los inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores de la aldosa reductasa, tiazolidindionas, secretagogos de insulina y otros. El uso de estas clases de compuestos en la monoterapia ha sido eficaz para obtener un control glucometabólico en los pacientes diabéticos.

Se han usado derivados de biguanida como metformina, fenformina y buformina, en general en forma de su sal de hidrocloruro, como agentes anti-hiperglucémicos en el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente. El mecanismo de acción de los fármacos que pertenecen a esta clase incluye la reducción de la producción de glucosa hepática, la disminución de la absorción intestinal de la glucosa, y el incremento de la absorción y la utilización de glucosa. Las biguanidas mejoran la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, disminuyendo la glucosa plasmática tanto basal como post-prandial. Con la terapia con biguanida, la secreción de insulina permanece inalterada, mientras... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de administración espaciada de fármacos diseñado para proporcionar un control deseado sobre un estado patológico, que comprende

a. una composición que comprende uno o más primer(os) agente(s) antidiabético(s) terapéuticamente activo(s), y

b. una composición de liberación por pulso temporizado que comprende

un núcleo que comprende uno o más segundo(s) agente(s) antidiabético(s) terapéuticamente activo(s) y un agente de hinchamiento, en el que el agente de hinchamiento se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, crospovidona y glicolato de almidón sódico; y

un revestimiento que rodea el núcleo, y dicha composición de revestimiento comprende una mezcla de un polímero soluble en agua y un polímero insoluble en agua, en el que el polímero insoluble en agua es etil celulosa, y se usa hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) como el polímero soluble en agua, en el que el polímero insoluble en agua y el polímero soluble en agua se usan en una proporción de 6:3 a 9:3 para conseguir una liberación por pulso, y en el que la composición de revestimiento es del 2% al 20% en peso de la composición del núcleo;

en el que al menos un primer agente terapéuticamente activo se libera inmediatamente tras la administración oral del sistema de administración espaciada de fármacos, y al menos un segundo agente terapéuticamente activo se libera en forma de un pulso en un momento predeterminado tras la administración oral, en el que los dos o más agentes terapéuticamente activos actúan sobre el estado patológico mediante mecanismos similares o diferentes, pero complementarios, para controlar los síntomas de la enfermedad, o un indicador medible del estado patológico, y en el que el primer y el segundo agentes terapéuticamente activos no son iguales, en el que tras el hinchamiento del núcleo el revestimiento se rompe y libera el agente terapéuticamente activo de una manera fiable en un momento predeterminado tras la administración oral de la composición.

2. Un sistema de administración espaciada de fármacos según la reivindicación 1 en el que el núcleo comprende además compuesto(s) soluble(s) en agua para inducir la ósmosis.

3. Un sistema de administración espaciada de fármacos según la reivindicación 1, en el que el núcleo comprende además un agente con efecto de mecha.

4. Un sistema de administración espaciada de fármacos según la reivindicación 3, en el que el agente con efecto de mecha se selecciona de celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal.

5. Un sistema de administración espaciada de fármacos según la reivindicación 4, en el que el núcleo comprende además almidón.

6. Un sistema de administración espaciada de fármacos según la reivindicación 1, en el que la composición de revestimiento es del 2% al 10% en peso de la composición.

7. Un sistema de administración espaciada de fármacos según la reivindicación 1, en el que la composición de revestimiento es del 5% al 20% en peso de la composición del núcleo.

8. Un sistema de administración espaciada de fármacos según la reivindicación 6, en el que la composición de revestimiento es del 5% al 10% en peso de la composición del núcleo.