SISTEMA DE ADMINISTRACIÓN DE LIBERACIÓN CONTROLADA PARA APLICACIÓN NASAL DE NEUROTRANSMISORES.

Una formulación para aplicación nasal que comprende a) al menos un neurotransmisor;

b) al menos un vehículo lipófilo; y c) al menos un tensioactivo, en una cantidad eficaz para la generación in situ de una emulsión tras el contacto de la formulación con agua, comprendiendo la formulación además un agente de regulación de la viscosidad

CAMPO DE LA INVENCION

La invención se refiere, en general, a una formulación para la liberación controlada de neurotransmisores a la circulación sistémica y/o al cerebro después de aplicación nasal. Más específicamente, la invención se refiere al suministro de dopamina al cerebro mediante administración nasal.

ANTECEDENTES

Una colección creciente de evidencias sugiere un papel modulador de los compuestos que actúan en el cerebro, tales como neuroesteroides (por ejemplo, andrógenos, progestinas) o neurotransmisores (por ejemplo, dopamina, 3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA)), en la regulación de trastornos influidos por receptores en el cerebro, tales como depresión, enfermedad de Parkinson, de Alzheimer, o incluso pérdida de libido.

Los neuroesteroides actúan como moduladores de diversos neurotransmisores, ya sea como estimuladores

o como inhibidores. Los neurotransmisores son compuestos químicos que regulan, amplifican y modulan las señales eléctricas entre una neurona y otra célula. Algunos neurotransmisores son excitativos, otros son fundamentalmente inhibidores. En muchos casos, tal como con la dopamina, es el receptor el que determina si el transmisor es excitativo o inhibidor.

El cerebro flota en aproximadamente 150 ml de Fluido cerebroespinal (CSF), el cual circula lentamente en forma descendente a través de cuatro ventrículos, y en forma ascendente a través de el espacio subaracnoide y sale dentro de las venas cerebrales a través del vello aracnoide. Puesto que el cerebro no tiene sistema linfático, el CSF sirve como un substituto parcial. Mientras el cerebro y el CSF estén separados por la relativamente permeable piamadre, la barrera sangre-fluido cerebroespinal y la barrera hemoencefálica (BBB) representan una protección substancial contra substancias de la sangre no deseables.

La BBB crea un ambiente químico protegido para el cerebro, en el cual ciertas moléculas pueden llevar a cabo funciones independientemente de las funciones que dichas moléculas lleven a cabo en el resto del cuerpo. Esto es particularmente importante, por ejemplo, para el neurotransmisor dopamina, el cual, aplicado como una infusión, está indicado en los ataques al corazón o fallo renal, pero no es adecuado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, ya que, administrado por esta vía (u oralmente), no es capaz de atravesar la BBB.

Para desarrollar medicinas eficaces para trastornos del sistema nervioso central (CNS), se ha explorado el suministro nasal. El que, después de aplicación nasal, una ingesta de moléculas se realice a través de la barrera hemoencefálica o mediante transporte directo entre la cavidad nasal y el CSF, o mediante ambos medios, está aún bajo debate. En el primer caso, la molécula debe atravesar la BBB desde la circulación sistémica después de absorción desde la mucosa nasal. Puesto que existe igualmente un eflujo de moléculas desde el cerebro, la molécula podría aparecer en el cerebro y en la sangre en diferentes tiempos, con diferentes cinéticas o metabolizada por diferentes vías.

El suministro de fármaco nasal ofrece muchas ventajas, las cuales incluyen el posible acceso directo al cerebro, la rápida adsorción debida a la abundante presencia de vasos capilares en la nariz, el rápido inicio de la acción, la evitación del metabolismo de primer paso hepático, la utilidad para medicación crónica, y la facilidad de administración. Es sabido igualmente que, en contraste con las moléculas grandes y/o ionizadas, los compuestos farmacéuticos lipófílos que tienen un peso molecular suficientemente bajo, son generalmente fácilmente absorbidos por la membrana mucosa de la nariz.

Puesto que la difusión de fármacos dentro del cerebro parece depender fundamentalmente de sus propiedades fisicoquímicas, para la mayor parte de los fármacos estudiados hasta la fecha, la cantidad total detectada en el tejido cerebral es usualmente de únicamente 2-3% de la dosis administrada nasalmente. En consecuencia, ha sido una necesidad largamente sentida la de investigar la influencia de las formulaciones sobre esta ingesta con el fin de identificar formulaciones que puedan incrementar la disponibilidad en el cerebro.

Sin embargo, el constante mantenimiento in vivo de concentraciones de fármaco terapéuticas, durante un periodo de tiempo prolongado, ha sido problemático. El rápido aclaramiento mucociliar de un agente terapéutico desde el sitio en que se deposita y la presencia de enzimas en la cavidad nasal (que pueden causar la degradación del agente terapéutico) da como resultado un corto lapso de tiempo disponible para la adsorción. Además, los mecanismos y requisitos previos que rigen el suministro directo de moléculas al cerebro son únicamente pobremente conocidas.

Se han realizado muchos esfuerzos en la técnica en un intento de superar estas limitaciones. La Patente Inglesa GB 1987000012176 describe el uso de microesferas bioadhesivas para aumentar el tiempo de residencia en la cavidad nasal. Igualmente, se ha encontrado que el uso de potenciadores mejora la permeabilidad de la membrana nasal y los estabilizadores previenen la degradación del fármaco. La Patente PCT/GB 98/01147 (Patente de EE.UU. No. 6.432.440) describe el uso de formulaciones de pectina gelificante in situ.

Bayne, en la emisión de la Patente de EE.UU. No. RE29.892, divulga un procedimiento para incrementar la concentración de dopamina en el tejido cerebral mediante la administración de una composición que comprende dopamina y un compuesto de hidracina. El procedimiento divulgado permite la administración de la composición tópicamente, rectalmente, oralmente, o parenteralmente. Las composiciones preferidas incluyen compuestos de hidracina tal como ácido L-α-hidracino-α-alquilo inferior-3,4-dihidroxifenil propiónico y L-dopa y sus sales aceptadas farmacéuticamente.

Haffner y otros, en la Patente de EE.UU. No. 4.826.852 divulga procedimientos de administración de compuestos ergolinilos para incrementar las concentraciones de dopamina en un tejido cerebral de mamífero. El asunto específico de Haffner es el tratamiento de psicosis tales como la esquizofrenia.

Además, Wenzel y otros, en la Patente de EE.UU. No. 5.624.960, divulgan el tratamiento de la enfermedad de Parkinson mediante la administración oral de una composición que contiene levodopa y carbidopa. Mandel y otros, en la Patente de EE.UU. No. 6.319.905, divulgan la producción estrechamente modulada de L-DOPA en el cerebro de mamíferos mediante terapia de genes. Se usan moduladores tales como tetrahidropterina (PH4) para controlar la generación de dopamina.

La Patente EP 0 160 501 A2 divulga una formulación intranasal de liberación sostenida que comprende una catecolamina, un agente emulsificante, un medio de dispersión, y un agente de liberación sostenida.

La Patente de EE.UU. No. 6.310.089 B1 divulga una composición para administración intranasal de un agonista D1 parcial o total del receptor de dopamina, en la que, en una etapa intermedia para la preparación de micropartículas, se usa una emulsión de aceite en agua.

Existe una necesidad de identificar una formulación que incremente la disponibilidad del cerebro a los neurotransmisores, en particular a la dopamina. Los neurotransmisores pueden modular o controlar la regulación de trastornos emocionales y psiquiátricos asociados, tal como la depresión. La identificación de una formulación que pudiera incrementar la biodisponibilidad de la dopamina abriría posibilidades para el tratamiento de enfermedades asociadas con una deficiencia de dopamina en el cerebro, tal como depresión, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD), o adición a fármacos o alcohol, entre otras.

SUMARIO DE LA INVENCION

De manera sorprendente, el inventor ha encontrado que la incorporación de diversos agentes neurotransmisores dentro de un sistema lipófilo o parcialmente lipófilo especial conduce a una mayor biodisponibilidad causada, en general, por niveles de suero sostenido en plasma y CSF.

La invención comprende una formulación para aplicación nasal de acuerdo con la reivindicación 1.

En un aspecto de la invención, el ingrediente activo es un agente neurotransmisor. Preferiblemente, el neurotransmisor es dopamina. Se prefiere que la dopamina esté comprendida dentro de la formulación en una cantidad de desde 0,2 hasta 6% en peso, preferiblemente 0,2 a 4% en peso,... [Seguir leyendo]

1. Una formulación para aplicación nasal que comprende a) al menos un neurotransmisor; b) al menos un vehículo lipófilo; y c) al menos un tensioactivo, en una cantidad eficaz para la generación in situ de una emulsión tras el contacto de la formulación con agua, comprendiendo la formulación además un agente de regulación de la viscosidad.

2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el vehículo lipófilo comprende un aceite.

3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el aceite es un aceite vegetal.

4. La formulación de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el aceite vegetal es aceite de ricino.

5. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de componente (b) comprende entre 30% y 98% en peso de la formulación, preferiblemente entre 60 y 98% en peso, más preferiblemente entre 75% y 95% en peso, incluso más preferiblemente entre 85% y 95% en peso, y lo más preferiblemente alrededor de 90% en peso de la formulación.

6. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que al menos un tensioactivo está seleccionado entre el grupo que consiste en lecitina, éster de ácido graso de alcoholes polivalentes, de sorbitanos, de polioxietilenosorbitanos, de polioxietileno, de sacarosa, de poliglicerol y/o al menos un humectante seleccionado entre el grupo que consiste en sorbitol, glicerina, polietileno glicol, y éster de ácido graso de macrogol glicerol, o una mezcla de los mismos.

7. La formulación de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el componente (c) comprende un macroglicérido de oleoilo o una mezcla de macroglicéridos de oleoilo.

8. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el componente (c) está comprendido dentro de la formulación en una cantidad de desde 1 hasta 20% en peso, preferiblemente 1 a 10% en peso, más preferiblemente 1 a 5% en peso, y lo más preferiblemente alrededor de 4% en peso.

9. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente de regulación de la viscosidad comprende un agente espesante o gelificante seleccionado entre el grupo que consiste en celulosa y derivados de celulosa, polisacáridos, carbómeros, alcohol polivinílico, povidona, dióxido de silicio coloidal, alcoholes cetílicos, ácido esteárico, cera de abejas, petrolato, triglicéridos y lanolina, o una mezcla de los mismos.

10. La formulación de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho agente de regulación de la viscosidad es dióxido de silicio coloidal.

11. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente de regulación de la viscosidad está comprendido dentro de la formulación en una cantidad de desde 0,5 hasta 10% en peso, preferiblemente 0,5 a 5% en peso, más preferiblemente 1 a 3% en peso, y lo más preferiblemente alrededor de 3% en peso.

12. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el neurotransmisor es dopamina.

13. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el neurotransmisor está comprendido dentro de la formulación en una cantidad de desde 0,2 hasta 6% en peso, preferiblemente 0,2 a 4% en peso, más preferiblemente 0,2 a 2% en peso, y lo más preferiblemente alrededor de 2% en peso.