SÍNTESIS DE ÉSTERES FENÓLICOS DE HIDROXIMETILFENOLES.

Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) o una en el que R es hidrógeno,

un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico o un grupo arilo, cuyo grupo alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos, comprendiendo: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en el que R es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente, caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de N,Ndiisopropiletilamina

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los monoésteres fenólicos de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(hidroximetil)fenol, que se conoce como el metabolito activo de tolterodina (a partir de ahora denominado el "metabolito activo") por una vía sintética por un procedimiento de esterificación modificado. Los compuestos objetivo presentan la siguiente fórmula (I):

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en la que R es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico o un grupo arilo. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.

Un ejemplo preferido particular de los monoésteres fenólicos de fórmula (I) es fesoterodina que se define desde el punto de vista químico como 2-(3diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(hidroximetil)fenol éster del ácido R-(+)-isobutírico. Presenta la fórmula (Ia) representada a continuación.

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15 El metabolito activo y sus monoésteres fenólicos de fórmula (I) incluyendo fesoterodina son conocidos por ejemplo a partir de la patente internacional WO 94/11337 y la patente de EE.UU. 6.713.464, respectivamente. La presente invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de sales y/o solvatos de los compuestos de fórmula (I), específicamente incluyendo la preparación de sales de fesoterodina y en particular la preparación de las sales de hidrocloruro o fumarato de fesoterodina. Una realización preferida particular de la invención es un procedimiento para la preparación de hidrógenofumarato de fesoterodina o hidrocloruro de fesoterodina hidratado. Antecedentes de la Invención

En el hombre, las contracciones de la vejiga urinarias normales están mediadas, (entre otras cosas), por estimulación de los receptores muscarínicos colinérgicos. Los receptores muscarínicos no sólo median las contracciones de la vejiga normales sino que también median la parte principal de las contracciones en la vejiga hiperactiva dando como resultado síntomas tales como la frecuencia urinaria, la urgencia y la incontinencia urinaria de urgencia.

10 Después de la administración de fesoterodina y otros monoésteres fenólicos de la fórmula (I) a mamíferos, tales como seres humanos, estos compuestos se escinden para formar el metabolito activo. Se sabe que el metabolito activo es un potente y competitivo antagonista de los receptores muscarínicos (patente internacional WO 94/11337). Por lo tanto, la fesoterodina y otros ésteres fenólicos de la fórmula (I) representan profármacos potenciales para el metabolito activo y son fármacos que son eficaces en el tratamiento de vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria de urgencia, urgencia y frecuencia urinaria, así como hiperactividad detrusora (como se describe por ej. en la patente de EE.UU. 6.713.464).

Una síntesis para la producción del metabolito activo así como sus 20 monoésteres fenólicos tales como fesoterodina se ha descrito previamente, por ej., en la patente de EE.UU. 6.713.464. Según la patente de EE.UU. 6.713.464, los monoésteres fenólicos del metabolito activo se preparan como sigue:

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Se enfría a 0ºC una disolución de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4

hidroximetilfenol (el metabolito activo) y el correspondiente cloruro de ácido en

diclorometano . Con posterioridad, se añade gota a gota una disolución de trietilamina

en diclorometano durante 5-10 minutos con agitación. Se continúa agitando durante 18 h a temperatura ambiente y después se lava la mezcla con agua, hidrogenocarbonato de sodio acuoso y agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. Los residuos oleosos obtenidos se exponen por último a alto vacío

5 durante 2-4 h, para retirar las trazas restantes de disolventes.

La síntesis del metabolito activo, que se usa como material de partida en la presente invención, se conoce en la técnica anterior. La patente internacional WO 94/11337 y la patente internacional WO 98/43942 describen un procedimiento multietapa para sintetizar el metabolito activo.

10 Según procedimientos de acilación generales, la trietilamina actúa como eliminador de ácido en el procedimiento de la técnica anterior, retirando de ese modo el equilibrio de la reacción al lado de los productos finales y aumentando el rendimiento del monoéster fenólico del metabolito activo. Sin embargo, contrariamente a las expectativas del experto, el solicitante entendió que la quimioselectividad de la

15 reacción era superior cuando se realizaba la reacción en ausencia de trietilamina. Como consecuencia, se deseaba una base que actuara como catalizador para la acilación regioselectiva y en comparación con la trietilamina da como resultado un mayor rendimiento y pureza de los monoésteres fenólicos de fórmula (I).

Sorprendentemente, este objeto se podía conseguir llevando a cabo la 20 reacción en presencia de N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig). Compendio de la Invención De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.

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en el que R es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico o

un grupo arilo, en el que los grupos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente

sustituidos.

que comprende

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

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con un compuesto de fórmula (III)

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en el que R es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente,

caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de N,N-diisopropiletilamina.

Descripción detallada de la Invención

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de los monoésteres fenólicos del metabolito activo de fórmula (I):

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10 en la que R es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico o un grupo arilo. Estos grupos alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos. R es preferiblemente hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, cíclico o ramificado, que está lo más preferiblemente no sustituido o R representa un grupo fenilo o naftilo, en la que los grupos fenilo o naftilo o no están sustituidos o están sustituidos con uno o más

15 sustituyentes seleccionados de halógeno, grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, nitro e hidroxilo. Monoésteres preferidos de fórmula (I) que se pueden producir usando el procedimiento de la presente invención son los descritos en la patente de EE.UU. 6.713.464, tales como: éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)

20 fórmico,

éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)acético,

éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)propiónico,

éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-nbutírico,

éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)isobutírico,

éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido R-(+)isobutírico,

éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-2,2dimetilpropiónico,

éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-2acetamidoacético,

éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)ciclopentanocarboxílico,

éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)ciclohexanocarboxílico,

éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)benzoico,

éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido R-(+)benzoico,

éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-4metilbenzoico,

éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-2metilbenzoico,

éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico...

1. Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

**(Ver fórmula)**

en el que R es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico o un grupo arilo, cuyo grupo alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos, comprendiendo:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

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con un compuesto de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en el que R es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente, caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de N,Ndiisopropiletilamina.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que X es un átomo de 20 halógeno seleccionado de cloro, bromo y yodo.

3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la reacción se realiza a una temperatura de -20ºC a 10ºC.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que la reacción se realiza a una temperatura de -10ºC a -0ºC.

5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la etapa de la reacción (a) se realiza en cloruro de metileno.

6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación molar del compuesto de fórmula (III) al compuesto de fórmula (II) no es mayor que 1,10.

7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación molar del compuesto de fórmula (III) al compuesto de fórmula (II) está entre 1,00 y 1,05.

8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además una o más etapas de lavado (b), en el que la mezcla de reacción obtenida de la etapa (a) se pone en contacto con una disolución alcalina.

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que las etapas de lavado

(b) comprenden etapas de lavado sucesivas usando (i) una disolución alcalina, (ii) una disolución ácida y (iii) otra disolución alcalina.

10. El procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, en el que la disolución o las disoluciones de lavado son acuosas.

11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además una etapa de formación de sal (c).

12. El procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado por que la sal del compuesto de fórmula (I) se obtiene en una forma cristalina.

13. El procedimiento según las reivindicaciones 11 ó 12, en el que se usa metil etil cetona como disolvente para el compuesto de fórmula (I) en la etapa (c).

14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que la cristalización del compuesto de fórmula (I) en metil etil cetona se inicia por adición de ciclohexano.

15. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los compuestos de las fórmulas (I) y (II) son los enantiómeros

R.

16. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, cíclico o ramificado, no sustituido o en el que R representa un grupo fenilo o naftilo, que no está

sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, nitro e hidroxilo.

17. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R es isopropilo.

5 18. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sal del compuesto de fórmula (I) es hidrógenofumarato de éster 2-((R)-3-diisopropilamonio-1-fenilpropil)-4-(hidroximetil)fenílico del ácido isobutírico, es decir, hidrógenofumarato de fesoterodina.