SALES DE AMONIO Y CLATRATOS DE SALES DE AMONIO Y DE SALES MINERALES QUE CONSTITUYEN UNA FORMA DE TRANSPORTE Y UNA FORMA ACTIVA PARA APLICACIONES MÉDICO-FARMACEUTICAS Y AGENTES DE TRANSFERENCIA DE FASE PARA APLICACIONES QUÍMICAS.

Clatratos de sal de amonio/sal mineral con residuos ácidos aniónicos dibásicos de la fórmula general I para aplicaciones farmacéuticas y médicas y químico-sintéticas,

en los cualesR1, R2, R3 y R4 = alquilo y alquilo sustituido de cadena lineal o ramificada, en su caso con función adicional de alcohol, éter, sililéter, amina o amida, H o alquilo de arilo, entendiéndose por arilo un anillo aromático o heteroaromático con sustituyentes eventualmente suplementarios, como el alquilo con 1 a 4 átomos C, OH, NR*2 con R*2 = alquilo con alquilo de 1 a 4 átomos C o H, COOH, COOR, CN, NO2 y el N+ catiónico positivado es eventualmente componente de una sustancia activa, Y = representa un residuo de ácido dibásico de un ácido dicarbónico orgánico o CO3-, correspondiente a HY- = HCO3- y x = 0,5 a 30 representa el número de las moléculas de sales minerales para la formación de clatrato y las sales de amonio y los grupos de sal de sales de amonio/sales minerales están derivadas de bases como componentes de sustancias activas, con lo cual bajo bases de sustancias activas han de entenderse procaína, procaínas sustituidas, la epinefrína, la tetracaína, la lidocaína, bupivacaína, pontocaína, propoxicaína, la octacaína, la mepivacaína, la prilocaína, la dibucaína, la isocaína, marcaína, etidocaína, piridocaína, eucaína, butacaína, cocaína, articaína, N.N-dietilaminoetanol, N,N-Dimetilaminoetanol, N-etilo, N-metil-aminoetanol o N,N-Dietilaminopropargil con una función de alcohol libre y protegida, que puede ser esterificada, eterificada o sililada

Sales de amonio y clatratos de sales de amonio y sales minerales que constituyen una forma de transporte y una forma activa para aplicaciones farmacéuticas y médicas y agentes de transferencia de fase para aplicaciones químicas.

La invención se refiere a clatratos de sales de amonio/sales minerales aptos para el almacenamiento (grupos, compuestos de inclusión) con ésteres ácidos de ácido bibásico como el hidrógenocarbonato, un procedimiento para su fabricación así como aplicaciones farmacéuticas y médicas y químico-sintéticas para estos compuestos.

En el primer plano de las aplicaciones farmacéuticas y médicas está el uso de las sales de amonio en forma de sus sales ácidas y grupos de sales estables como tales referidos profármacos en combinación con la molécula de sustancia activa integrada, mientras en las aplicaciones químico-sintéticas el uso de las sales de amonio como catalizadores de transferencia de fases está en el centro de interés para la síntesis enancioselectiva o diastéreoselectiva de sustancias activas y sustancias de valor como los carbonates cíclicos vía hidrinas de halógeno.

Una desventaja de muchas sustancias activas en aplicaciones farmacéuticas y médicas consiste a menudo en que a pesar de la eficacia in vitro en la mayoría de los itinerarios de aplicación no logran de ninguna manera su órgano meta, porque durante el transporte hacia allá son metabolizadas y se han vuelto ineficaces. Para evitar estas variaciones en una sustancia activa, se transforman generalmente en tales productos estables, que liberan según posibilidad antes la sustancia activa en sí en la célula o bien liberan la sustancia activa p. ej. durante el pasaje hepático bajo la influencia de diversas enzimas. Por lo tanto es importante liberar la sustancia activa de manera controlada y garantizar una alta biodisponibilidad. Muchas sustancias activas, p. ej. en caso de aplicaciones sistémicas, son transportadas por administración parenteral finalmente a través de la vía sanguínea a los órganos meta. La sustancia activa debe ser adaptada al medio circundante. En infusiones, pero especialmente en caso de una administración subcutánea y oral puede dar lugar a una disminución de la eficacia hasta incluso la falta de eficacia total. Esto último se observa sobre todo frecuentemente en caso de administración oral en el pasaje gástrico. En los ésteres básicos del tipo procaína conocidos como anestésicos locales es sabido que estos se disocian particularmente por las esterases como las esterasas de colina. En la bibliografía no se conoce hasta ahora profármaco alguno para la procaína y productos comparables que han dado lugar a un efecto adecuado y a la biodisponibilidad, como han sido observados en infusiones, p. ej con hidrocloruro de procaína y bicarbonato sódico (Weber, Oettmeler, Reuter: PCT/EP 98/0174 y US 6,194,456 B1 Dhaliwal, Masih US 5149320; US 5209724, Shumakov, Onishchenko et al. SU 878297; Thut, Turner US 5505922) o en una solución de infusión preparada fresca de hidrocloruro de procaína, carbonato de sodio o hidrógenocarbonato de sodio y CO₂ (Abel & Imray GB 349 640 A). Preparados conocidos como la novacaína, en la cual se comprobó un efecto hemolítico (E.R. Hammerland u. K. Pederson-Bjergard; J. pharm. Sci. 1961, 50, 24) y el diprocainium carbonato básico y limitadamente soluble que se produce en la hidrólisis catalítica tampoco satisfacen estos criterios como los conjugados de sustancias activas de procaína (Kasch, Goldschmidtt: PCT/EP 00/13036). El uso de los citados modificadores (PCT/US 93/05631) en este caso no ha llegado al éxito. La procaína y su análoga poseen un efecto biológico múltiple que sin embargo en caso de administración parenteral no puede ser aprovechada suficientemente, porque estos fármacos son mal reabsorbidos y por consiguiente son mal biodisponibles. Esto se debe entre otras cosas a que su solubilidad es limitada y estos muestran la tendencia de ser precipitados. A esto se añade que las soluciones de infusión preparadas frescas solamente se conservan limitadamente p. ej. en combinación con bases y ya dentro de 30 minutos se metabolizan a temperaturas > 30ºC, por lo cual se efectúa una precipitación en ácido p-aminobenzoico y dietilaminoetanol. Para contrarrestar una disgregación de una análoga de procaína, particularmente de un hidrocloruro de procaína, se añaden estabilizadores como el alcohol bencílico, que pueden sin embargo dar lugar al desencadenamiento de efectos secundarios indeseados, p. ej. alergias. Otra causa en muchos casos consiste en una isotonía desequilibrada y perturbada y/o una isohidria.

En aplicaciones químico-sintéticas, p. ej. en la fabricación de carbonates cíclicos a partir de hidrinas de halógeno que se necesitan para sustancias activas y sustancias de valor, p. ej. para PET (tomografía por emisión de positrones), se sirvió hasta ahora de procedimientos costosos, contaminantes y poco efectivos (transformación con fosgeno, fabricación de uretano, reacciones de desplazamiento). Síntesis enancioselectivas o síntesis diastéreoselectivas no han sido realizadas hasta ahora. Sales de transferencia de fases con ayuda de las cuales se producen carbonates cíclicos a partir de hidrinas de halógeno vicinales, no han alcanzado hasta ahora ninguna importancia técnica debido a explotaciones deficientes o utilización de disolventes acuosos inadecuados (C. Venturello, R. D. Aloisio, Síntesis 1985, pags. 33-34 US 1,907,891). Así, en caso de halogenuro de tetrabutilamonio (halogenuro = Cl^-, Br^- o I) y NaHCO₃ solamente podía constatarse una cifra de negocios insignificante o ninguna.

GB 349 640 A divulga la fabricación de soluciones terapéuticas de bases nitrogenadas que contienen los componentes del compuesto según la fórmula:

El principio de la preparación de soluciones de sustancia activa-bicarbonato-carbonato reconocido en este caso en los rasgos fundamentales no se imponía, en esto tampoco cambiaba nada con la reabsorción y solubilidad mejorada divulgada en US 6,194,456, porque en la transformación práctica quedó en la aplicación limitada a administraciones parenterales. Además hubo complicaciones graves en la aplicación, lo cual dio lugar a que los farmacólogos y las Autoridades de Autorización de Productos Farmacéuticos rechazaban la combinación con la justificación de que ni una sustancia activa definida ni un contenido definido son evidentes.

La invención se basa en la tarea de indicar compuestos y procedimientos para su fabricación así como aplicaciones farmacéuticas y médicas y químico-sintéticas que permiten un aprovechamiento mejor del potencial de bases nitrogenadas, de las formas eficaces en sí para aplicaciones farmacéuticas y médicas, como la procaína, la lidocaína o el dietilaminoetanol por una parte y por otra parte de aprovechar el potencial químico-sintético de los compuestos, y de superar con esto las desventajas conocidas del estado de la técnica, sobre todo las dudas de seguridad en la aplicación farmacéutica y médica. En este caso deben ponerse a disposición tanto las formas de presentación solubles en lípido como también hidrosolubles para la administración oral, dermal y anal.

Según la invención se logra esto mediante compuestos para aplicaciones farmacéuticas y médicas y químico-sintéticas, que comprenden clatratos de sales de amonio/sales minerales (compuestos de inclusión; grupos) con residuos ácidos de ácido bibásicos aniónicos de la fórmula general I,

en la cual R1, R2, R3 y R4 = alquilo y alquilo sustituido de cadena lineal o ramificada, en su caso con funciones adicionales de alcohol, de éter, de éter silitico, de éster, amino o amida, H o aril-alquilo, donde bajo arilo se entiende un anillo aromático o heteroaromático con sustituyentes eventualmente suplementarios, como el alquilo con 1 a 4 átomos C, OH, NR*₂ con R*₂ = alquilo con alquilo de 1 a 4 átomos C o H, COOH, COOR, CN, NO₂ y el N+ catiónico positivado es eventualmente un componente de una sustancia activa,

Y = un residuo de ácido bibásico de un ácido dicarbónico orgánico o CO₃^-, correspondiente a HY = HCO₃^-.

y x = 0,5 a 30 representa el número de moléculas de sales minerales para la formación del clatrato.

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1. Clatratos de sal de amonio/sal mineral con residuos ácidos aniónicos dibásicos de la fórmula general I

para aplicaciones farmacéuticas y médicas y químico-sintéticas, en los cuales

R1, R2, R3 y R4 = alquilo y alquilo sustituido de cadena lineal o ramificada, en su caso con función adicional de alcohol, éter, sililéter, amina o amida, H o alquilo de arilo, entendiéndose por arilo un anillo aromático o heteroaromático con sustituyentes eventualmente suplementarios, como el alquilo con 1 a 4 átomos C, OH, NR*₂ con R*₂ = alquilo con alquilo de 1 a 4 átomos C o H, COOH, COOR, CN, NO₂ y el N+ catiónico positivado es eventualmente componente de una sustancia activa,

Y = representa un residuo de ácido dibásico de un ácido dicarbónico orgánico o CO₃^-, correspondiente a HY^- = HCO₃^-

y x = 0,5 a 30 representa el número de las moléculas de sales minerales para la formación de clatrato y las sales de amonio y los grupos de sal de sales de amonio/sales minerales están derivadas de bases como componentes de sustancias activas, con lo cual bajo bases de sustancias activas han de entenderse procaína, procaínas sustituidas, la epinefrína, la tetracaína, la lidocaína, bupivacaína, pontocaína, propoxicaína, la octacaína, la mepivacaína, la prilocaína, la dibucaína, la isocaína, marcaína, etidocaína, piridocaína, eucaína, butacaína, cocaína, articaína, N.N-dietilaminoetanol, N,N-Dimetilaminoetanol, N-etilo, N-metil-aminoetanol o N,N-Dietilaminopropargil con una función de alcohol libre y protegida, que puede ser esterificada, eterificada o sililada.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que además de las sales minerales favorables para la formación de clatrato están contenidos dextranos, ésteres de celulosa o almidón, p. ej. almidón de maíz, como sustancias estabilizadoras con tendencia a la formación de clatrato.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por el hecho de que como sales minerales favorables para la formación de clatrato están contenidos cationes de sal metálica mono-, bi- y trivalentes como Na+, K+, Li+, Mg++, Ca++, Zn++, Fe++, Fe+++, Mn++ y como aniones Cl^-, Br^-, J^-, F^-, SO₄^-, SO₃^-, HSO₃^-, HCO₃^-, PO₄^3-, HPO₄^- H₂PO₄^-, SiO₄^4-, AlO₂^-, SiO₃^- y/o [(AlO₂)₁₂(SiO₂)₂]^2-.

4. Procedimiento para la fabricación de compuestos según la reivindicación 1, 2 o 3, en el cual las sales de amonio ácidas minerales, como NR₄HSO₄, NR₄HSO₃, (NR₄)₂HPO₄, NR₄H₂PO₄, NR₄ halogenuro, con halogenuro = Cl, Br, I, y/o sales de amonio organoácidas, como NR₄ tosilato, NR₄OCO-(alquilo)-COOH, con R₄ en el significado arriba citado para R1, R2, R3 y R4 y con alquilo = 0 a 12 átomos C, con NaHCO₃, NH₄HCO₃, Ca(HCO₃)₂, Mg(HCO₃)₂ o KHCO₃ en un disolvente adecuado, eventualmente bajo adición de CO₂ también en forma de hielo seco, bajo presión y sales necesarias para la estabilización, se transforman en los hidrógenocarbonatos de amonio mono-, di-, trisustituidos o cuaternarios correspondientes.

5. Procedimiento para la fabricación de compuestos según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que los clatratos de hidrógenocarbonato de amonio/sales minerales (compuestos de inclusión; grupo) de la fórmula general I arriba citada, NR₄HCO₃^- x sal mineral, se llevan primariamente a la transformación en el frío por transformación de sales de amonio ácidas minerales u organoácidas básicas en presencia de hidrógenocarbonatos de metal+ y/o metal++, como los hidrógenocarbonatos alcalinos o alcalinotérreos y/o hidrógenocarbonatos de amonio bajo adición de ácido carbónico (H₂O/CO₂) que se representa bajo presión, y de otros sales minerales y/o dextranos, ésteres de celulosa o almidón, y a continuación se deshidratan mediante agentes hidrófilos, p. ej. sales minerales, o por liofilización, con lo cual, a causa del efecto estabilizante de las sales minerales en forma de clatratos (compuestos de inclusión; grupos) también dextranos, ésteres de celulosa o almidón, se obtienen estos como sustancias sólidas estables aptos para el almacenamiento para aplicaciones farmacéuticas y médicas y químico-sintéticas.

6. Procedimiento para la fabricación de compuestos según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que los hidrógenocarbonatos de alquilamonio mono-, di-, y trisustituidos se pueden fabricar in situ en el frío por transformación de las aminas básicas, p. ej. la procaína, la lidocaína o el dietilaminoetanol, con hidrógenocarbonato de amonio (NH₄HCO₃) y/o ácido carbónico, también bajo adición de hielo seco/agua, mezclando estos sin embargo a fines de la transformación en sales resistentes estables y aptos para el almacenamiento con un sal mineral o dextrano, éster de celulosa o almidón, p. ej. almidón de maíz, como sustancia estabilizante con tendencia a la formación de clatrato.

7. Aplicación de un compuesto según una o varías de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de productos farmacéuticos y médicos.

8. Utilización de un compuesto según la reivindicación 7 para la fabricación de productos médico-farmacéuticos para el control de dolores y procesos inflamatorios, contra la acidosis, de enfermedades tumorales, de enfermedades coronarias o circulatorias, de enfermedades autoinmunes a causa de la defensa de huésped disminuida, para la convalecencia y para el "bienestar", para la profilaxis del estrés así como para el "antienvejecimiento" en la geriatría.

9. Utilización de un compuesto según la reivindicación 7, caracterizada por el hecho de que estos se utilizan para la fabricación de formulaciones farmacéuticas tanto en forma fija para la administración nasal, oral, dermal, anal y lingual o en forma disuelta, también en suspensión, para la administración parenteral, peritoneal o para inhalaciones, pudiendo estar contenidas adiciones de otras sustancias de soporte, estabilizadores, diluyentes y otros agentes adyuvantes, como son usuales en el sector de productos farmacéuticos, y trabajando a ser posible durante la fabricación con exclusión de disolventes próticos, teniendo que evitar un calentamiento extremo y humedad, excepto en caso de aplicaciones breves.

10. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada por el hecho de que se usan adicionalmente inhibidores de la carboanhidrasa.

11. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada por el hecho de que los compuestos según las reivindicaciones 1 a 3 se usan en una cantidad de 0,01 mg a 2000 mg de sustancia activa efectiva.