REMEDIOS DE ENFERMEDADES, QUE SE HAN DE APLICAR A LOS OJOS.

Un agente que comprende 17ß-estradiol incluido (formando un compuesto de inclusión) en 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina en la forma de unas gotas oculares o de unos agentes de lavado de los ojos,

para su uso en el tratamiento de un glaucoma

5

Campo técnico

El presente invento se refiere a un agente para el tratamiento de enfermedades oculares, que contiene hormonas esteroides sexuales, una sustancia que tiene una acción estrógena, o un agente modulador selectivo de receptores de estrógenos, o un estrógeno no feminizante (estrógeno no hormonal), particularmente a un agente 10 destinado al tratamiento de enfermedades oculares en forma de gotas oculares/agentes de lavado de los ojos, etc.

Técnica de antecedentes

De acuerdo con la terapia por reemplazo hormonal (HRT, acrónimo de 15 hormone replacement therapy), en la que se toman por vía oral solamente estrógenos, o una combinación de un estrógeno y de progesterona, se ha informado acerca de una posibilidad de mejorar los síntomas de diversas clases de enfermedades oculares tales como la degeneración macular relacionada con la edad (AMD, acrónimo de age related macular degeneration), un agujero macular, un glaucoma, una retinopatía 20 diabética, una catarata senil, etc.

Sin embargo la HRT causa algunas veces potentes efectos colaterales, tales como un cáncer de mama, un cáncer uterino, una ginecomastia, impotencia, etc., puesto que un estrógeno (o un estrógeno y la progesterona) se administra al cuerpo entero. Correspondientemente la HRT no se puede utilizar con facilidad para el 25 tratamiento de diversas clases de enfermedades, particularmente para el tratamiento de enfermedades oculares a pesar de poseer una posibilidad de proporcionar remedio.

Se ha afirmado que la aparición de un glaucoma, que es una enfermedad ocular, es de 1 persona por cada 30 personas entre la población con una edad por encima de los 40 años. Sin embargo, de acuerdo con el informe de investigación de la 30 Asociación Japonesa del Glaucoma en 2002, éste aparece en 1 persona por cada 17 personas entre la población con una edad por encima de los 40 años, con lo cual está aumentando el número de pacientes de glaucoma. Al alcanzarse una sociedad en curso de envejecimiento, se puede esperar en el futuro un aumento en el número de pacientes con enfermedades oculares, incluyendo un glaucoma. 35

Las gotas oculares para el tratamiento de enfermedades oculares tales como un glaucoma han usado convencionalmente una menor presión intraocular pero son insuficientes como remedio para estrechar el campo visual y, también, hay algunos casos en los que causan una hiperemia en los ojos o una erosión de la córnea. También, ellas requieren que se instile en los ojos varias veces por día, de manera tal 5 que resultan perturbadoras.

Un objeto del presente invento es el de proporcionar un agente para el tratamiento de enfermedades mediante gotas oculares, etc., que superen los problemas implicados en una HRT, tales como efectos colaterales, etc.

También, otro objeto del presente invento es el de proporcionar un agente 10 básico para el tratamiento de enfermedades oculares, tales como un glaucoma, una catarata, etc., que tenga un tiempo prolongado con efectos del tratamiento tales como un mejoramiento en el campo visual, una disminución en la presión ocular, etc., y pueda proporcionar efectos con un ritmo de tiempo de instilación (adición gota a gota) de una vez por día o de una vez por cada 2 o 3 días. 15

Descripción del invento

El presente invento se refiere a un agente para el tratamiento de enfermedades oculares, que comprende una o varias hormona(s) esteroide(s) sexual(es), una o varias sustancia(s) que tienen una acción estrógena, o uno o varios agente(s) 20 modulador(es) selectivo(s) de receptores de estrógenos, o un estrógeno no feminizante (un estrógeno no hormonal).

La(s) hormona(s) esteroide(s) sexual(es), que han de estar contenidas en un agente para tratar enfermedades del presente invento, es/son una(s) hormona(s) sintetizada(s) principalmente o segregadas en una gónada tal como un ovario, un 25 testículo, etc., o en la placenta y, en el presente invento, están contenidas/os también una sustancia sintética que tiene su acción, un derivado de la misma y metabolitos de la misma. La hormona esteroide sexual es clasificada de un modo basto en andrógenos, estrógenos y gestágenos. Ella es preferiblemente una hormona esteroide sexual que tiene un número de átomos de carbono de 18 a 21. 30

Como el andrógeno, se pueden dar como ejemplos, por ejemplo, testosterona androstenodiona, deshidroepiandrosterona, androsterona, androstanodiona, metil testosterona y derivados de las mismas, o compuestos análogos estructurales a las mismas, y se prefieren la testosterona y derivados de la misma o compuestos análogos a la misma. 35

Como el estrógeno, se pueden dar como ejemplos 17β-estradiol, estrona, estriol, equilina, equilenina, etinil estradiol y un fitoestrógeno, etc., y derivados de los mismos, metabolitos de los mismos (las mismas), etc., y se prefieren el 17β-estradiol y derivados del mismo y metabolitos del mismo. Además del derivado de estrógeno o de sus metabolitos, se incluye(n) una sustancia que tiene una acción estrógena o unos 5 compuestos análogos estructurales a estrógenos, y se pueden dar como ejemplos los siguientes compuestos.

En el derivado de estrógeno, se incluyen un estrógeno no feminizante y sus derivados, etc. Se puede mencionar, por ejemplo, un compuesto de la siguiente fórmula: 10

(en la que R1 representa H, OH, OR2 o R2, R2 representa un alquilo de C1 a C6, R3 representa OH, =O o R1, R4 representa R1, C≡CH o C=CH2) que ha sido descrito en el documento de patente de los EE.UU. USP nº 5.521.168, particularmente 2-metoxi-estradiol, 2-hidroxi-estradiol, 4-metoxi-estradiol, 2-metoxi-estradiol 3-metil éter, 2-15 metoxi-estrona y 2-hidroxi-estrona, etc. También, se puede mencionar un compuesto de la siguiente fórmula

(en la que el compuesto puede tener uno o más doble(s) enlace(s) que conjuga(n) al anillo aromático A entre los átomos de carbono 6 y 7, 8 y 9, o 9 y 11, y en dicho caso, 20 no existe(n) o bien uno de los R8 o R9 o ambos de ellos, n es de 1 a 4, y, cuando existen R8 y R9, ellos son hidrógeno o alquilo, R13 representa hidrógeno, hidrocarbilo sustituido o sin sustituir, halógeno, amido, sulfato o nitrato, R14 representa hidrógeno o alquilo, Rz representa un cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o

heterocicloalquenilo (heterocicloalenilo) sustituido o sin sustituir) que se ha descrito en el documento de solicitud de patente internacional WO 02/40032 A2, particularmente los ZYC-1, 2, 4, 9, 10, 11, 12, 13, 27 y 28, etc. También se puede mencionar el ZYC-5 descrito en Neurobiology of Disease (neurobiología de una enfermedad), 9, 282-293 (2002). 5

Como el gestágeno, se prefieren la progesterona y derivados de la misma o compuestos análogos estructurales de la misma.

La hormona esteroide sexual es preferiblemente de una o más clases seleccionadas entre el conjunto que consiste en un estrógeno, la testosterona, la progesterona y un andrógeno, y derivados de los mismos, metabolitos de los mismos y 10 compuestos análogos estructurales a los mismos.

Se prefieren particularmente como las hormonas esteroides sexuales el 17β-estradiol y derivados del mismo, metabolitos del mismo, y compuestos análogos estructurales al mismo.

Las hormonas esteroides sexuales tales como el 17β-estradiol, etc., se 15 convierten en una suspensión cuando ellas se mezclan con agua. Correspondientemente, en el agente para tratar enfermedades del presente invento, se prefiere hacer solubles en agua a las hormonas esteroides sexuales tales como el 17β-estradiol, o solubilizar en agua a las hormonas esteroides sexuales con un agente tensioactivo, particularmente en los sitios de los efectos, se prefiere solubilizar en agua 20 al 17-β estradiol o a un derivado del mismo o a metabolitos del mismo.

El 17β-estradiol es hidrófobo y tiene una baja solubilidad en agua, de manera tal que incluso cuando él se mezcla con agua destilada, produce unos aglomerados con un tamaño no uniforme, de manera tal que el tamaño de partículas se vuelve grande, la conservación de la estabilidad es mala, con lo cual es difícil el ajuste de una 25 concentración que se desee. Correspondientemente, es necesario poseer un cierto dispositivo para preparar gotas oculares estables a partir de una sustancia difícilmente soluble en agua, tal como 17β-estradiol, etc.,...

1. Un agente que comprende 17β-estradiol incluido (formando un compuesto de inclusión) en 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina en la forma de unas gotas oculares o de unos agentes de lavado de los ojos, para su uso en el tratamiento de un 5 glaucoma.

2. El agente de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el glaucoma se selecciona entre el conjunto que consiste en un glaucoma, un glaucoma con alta tensión y un glaucoma con tensión normal.

3. El agente de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el glaucoma 10 es un glaucoma con tensión normal.

4. El agente con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, en el que la concentración de 17β-estradiol en un agente líquido es de desde 0,1 µg/ml hasta 100 µg/ml.

5. Uso del 17β-estradiol incluido en 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina en la 15 producción de un agente destinado a tratar un glaucoma, en la forma de unas gotas oculares o de unos agentes de lavado de los ojos.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el glaucoma se selecciona entre el conjunto que consiste en un glaucoma, un glaucoma con alta tensión y un glaucoma con tensión normal. 20

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en el que el glaucoma es un glaucoma con tensión normal.

8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 hasta 7, en el que la concentración de 17β-estradiol en un agente líquido es de desde 0,1 µg/ml hasta 100 µg/ml. 25