RECUBRIMIENTOS TISULARES POLIMÉRICOS MULTIFUNCIONALES.

Un implante o dispositivo médico que comprende una superficie no biológica destinada a ser colocada en contacto con un ambiente biológico,

que comprende un recubrimiento superficial adsorbido en éste, que comprende un copolímero de bloques que contiene un bloque policatiónico que comprende o un bloque policatiónico lineal o un bloque policatiónico dendrítico con un peso molecular suficiente para proporcionar al menos ocho cargas catiónicas, y al menos un bloque que no es de unión al tejido, donde la superficie no biológica es de material metálico o cerámico o es una superficie de un catéter, prótesis, implante, injerto vascular, lente de contacto, lente intraocular o membrana de ultrafiltración y donde el bloque policatiónico lineal tiene al menos cinco cargas y un peso molecular de al menos 1000 g/mol

Antecedentes de la invención

Esta solicitud se enmarca en general en el área de los materiales poliméricos biocompatibles que se pueden 5 aplicar a superficies biológicas y no biológicas para minimizar las interacciones célula-célula y la adhesión de células o tejidos a las superficies.

Existe la necesidad de materiales, y métodos de uso de éstos, que se puedan utilizar para encapsular 10 células y tejidos o moléculas biológicamente activas que sean biocompatibles y que no provoquen respuestas inmunitarias específicas ni inespecíficas. Un aspecto importante del uso de estos materiales in vivo es que se deben aplicar en el transcurso de un procedimiento 15 quirúrgico breve o antes de que el material a encapsular se disperse, se dañe o muera.

A menudo es deseable implantar células exógenas en un paciente, por ejemplo, para producir diversos productos que el paciente es incapaz de preparar. Un 20 ejemplo de esto es la implantación de células de islotes de Langerhans para producir insulina en un paciente diabético. Sin embargo, a menos que se las proteja, las células exógenas son inmediatamente destruidas luego del trasplante. Se han realizado 25 numerosos intentos de encapsulación de células para minimizar los esfuerzos del organismo por destruirlas.

Las células han sido encapsuladas usando el entrecruzamiento iónico de alginato (un polianión) con polilisina o poliornitina (policatión) (Goosen, et al., 30 Biotechnology and Bioengineering, 27:146 (1985)). Esta técnica ofrece condiciones de encapsulación

relativamente suaves. Las microcápsulas formadas por coacervación de alginato y poli(L-lisina) han demostrado ser immunoprotectoras. No obstante, las cápsulas no permanecen intactas mucho tiempo luego de la implantación, o son rodeadas rápidamente por tejido 5 fibroso.

Se ha informado que la biocompatibilidad de las microcápsulas de alginato-poli(lisina) es mejorada sustancialmente mediante incorporación de un copolímero de injerto de PLL y PEO (óxido de polietileno, por sus 10 siglas en inglés) en la superficie de la microcápsula (Sawhney, et al., Biomaterials, 13, 863-870 (1991)). La cadena de PEO es muy soluble en agua y altamente flexible. Las cadenas de PEO tienen una motilidad extremadamente alta en agua y una estructura 15 esencialmente no iónica. La inmovilización del PEO en una superficie se ha llevado a cabo en gran parte mediante síntesis de copolímeros de injerto que tienen cadenas laterales de PEO.

Las patentes de los EE.UU. Nº 5,573,934 y 20 5,626,863 para Hubbell et al. dan a conocer materiales tipo hidrogel que comprenden una región soluble en agua como polietilenglicol y una región biodegradable, que contienen varios polímeros biodegradables como poliláctido y poliglicólido, terminados en grupos 25 fotopolimerizables como acrilatos. Estos materiales se pueden aplicar a la superficie de un tejido y polimerizar, por ejemplo, para formar recubrimientos tisulares. Estos materiales se adhieren a las superficies de los tejidos mediante polimerización de 30 los grupos fotopolimerizables en los materiales, luego de que han sido aplicados a la superficie del tejido.

La patente de los Estados Unidos Nº 5,627,233

para Hubbell et al. da a conocer materiales poliméricos multifuncionales para usar en la inhibición de la adhesión y el reconocimiento inmunitario entre células y tejidos. Estos materiales comprenden un componente de unión al tejido (policatión) y un 5 componente que no es de unión al tejido (poli no-ión). En particular, Hubbell divulga varios copolímeros de PEG/PLL, con pesos moleculares superiores a 300, con estructuras que comprenden copolímeros AB, copolímeros ABA, y copolímeros tipo cepillo. Estos polímeros fueron 10 desarrollados comercialmente para usar como selladores tisulares y para evitar adhesiones quirúrgicas.

Es por lo tanto un objetivo de la presente invención el proporcionar un material polimérico que se pueda aplicar a células y tejidos vivientes, en un 15 lapso muy breve, para proteger las células y los tejidos de las interacciones célula a célula, como la adhesión.

Es otro objetivo de la presente invención el proporcionar un material polimérico que sea 20 biocompatible y resistente a la degradación durante un determinado lapso de tiempo.

Es otro objetivo de la presente invención el proporcionar composiciones para inhibir la adhesión de los tejidos y el contacto entre células dentro del 25 organismo, así como métodos para preparar y usar dichas composiciones.

Resumen de la invención

La invención proporciona implantes o dispositivos 30 médicos según se especifican en las reivindicaciones. Además se proporcionan métodos para dar forma a dichos implantes o dispositivos. Dichos implantes o

dispositivos contienen un copolímero de bloques según se especifica en las reivindicaciones. En este documento se dan a conocer copolímeros de bloques o tipo peine de polietilenglicol/polilisina (PEG/PLL) con PLL de alto peso molecular (superior a 5 1000, más preferentemente superior a 100 000); copolímeros de PEG/PLL en los cuales la PLL es un dendrímero que está unido a un extremo del PEG; y composiciones multicapa que comprenden capas alternantes de materiales policatiónicos y 10 polianiónicos. En los dendrímeros PEG/PLL, el peso molecular de la PLL es entre 1000 y 1 000 000, preferentemente mayor de 100 000, más preferentemente, entre 300 000 y 800 000, y el peso molecular del PEG es entre 500 y 2 000 000, más 15 preferentemente entre 5000 y 100 000. Para el PEG de PM 5000, la proporción óptima es entre 1 cadena de PEG por cada 3 a 10, preferentemente por cada 5 a 7, subunidades de lisina. La proporción óptima para un PEG de un peso molecular distinto de 5000 se puede 20 determinar usando experimentación de rutina, por ejemplo, usando los procedimientos indicados en el ejemplo 1. En general, se sintetizan injertos de PEG/PLL en diversas proporciones, por ejemplo, variando las cantidades estequiométricas relativas de cada 25 componente utilizado en una reacción de acoplamiento adecuada, y después puede determinarse su eficacia relativa para evitar un modelo de interacción tipo unión. Un método para hacer esto implica determinar en qué medida proliferan las células sobre una superficie 30 de poliestireno aniónico, ya sea recubierta o sin recubrir con polímeros.

El dendrímero está injertado covalentemente a un extremo de un bloque de PEG. El dendrímero es un dendrímero de lisina que contiene preferentemente entre 16 y 128 grupos amina reactivos, que se correlaciona con un dendrímero de una generación 5 entre generación 4 y generación 7. El peso molecular del PEG es entre 500 y 2 000 000 preferentemente entre 5000 y 100 000.

El material polimérico multicapa se forma mediante 10 interacciones iónicas de un policatión y un polianión. Preferentemente hay más de cinco capas alternantes, más preferentemente más de diez capas alternantes, y muy preferentemente, más de quince capas alternantes de los materiales policatiónico y polianiónico. En una 15 realización preferida, las capas superior y/o inferior se preparan a partir de materiales que contienen un dominio policatiónico de unión al tejido y un dominio no iónico que no es de unión al tejido, como los copolímeros de PEG/PLL. 20

El polímero se aplica en una fase líquida a los tejidos o células que se van a proteger, después de lo cual el tejido adsorbe el material polimérico a través de los dominios de unión. La fase líquida se puede aplicar a tejidos aislados o a tejidos durante una 25 cirugía o mediante un catéter u otro dispositivo menos invasivo.

Los copolímeros de PEG/PLL se pueden usar para inhibir el contacto célula-célula y la adhesión del tejido. El polímero PLL es absorbido por las células o 30 el tejido, y el polímero PEG no es adsorbido por el tejido. Cuando el material polimérico de dos dominios se pone en contacto con una superficie tisular, el o

los dominios de unión al tejido se unen e inmovilizan el o los dominios adjuntos que no son de unión, los cuales generalmente se extienden hacia afuera de la superficie del tejido y bloquean estéricamente la unión de otros tejidos. 5

Los materiales se pueden aplicar a tejidos aislados o a tejidos durante una cirugía o mediante un catéter u otro dispositivo menos invasivo. Las composiciones son útiles para bloquear la adhesión y el reconocimiento inmunitario y por...

1. Un implante o dispositivo médico que comprende una superficie no biológica destinada a ser colocada en contacto con un ambiente biológico, que comprende un 5 recubrimiento superficial adsorbido en éste, que comprende

un copolímero de bloques que contiene un bloque policatiónico que comprende o un bloque policatiónico lineal o un bloque policatiónico dendrítico con un peso 10 molecular suficiente para proporcionar al menos ocho cargas catiónicas, y al menos un bloque que no es de unión al tejido, donde la superficie no biológica es de material metálico o cerámico o es una superficie de un catéter, prótesis, implante, injerto vascular, lente de 15 contacto, lente intraocular o membrana de ultrafiltración y donde el bloque policatiónico lineal tiene al menos cinco cargas y un peso molecular de al menos 1000 g/mol.

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2. El implante o dispositivo de la reivindicación 1, donde el bloque que no es de unión al tejido tiene un peso molecular en exceso de 5000 dalton.

3. El implante o dispositivo de la reivindicación 1, 25 donde el bloque que no es de unión al tejido tiene un peso molecular en exceso de 50 000 dalton.

4. El implante o dispositivo de la reivindicación 1, donde el bloque que no es de unión al tejido se 30 selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol, óxidos de polialquileno mezclados, con una solubilidad de al menos un gramo/litro en soluciones acuosas,

polisacáridos neutros solubles en agua, alcohol polivinílico, poli-N-vinilpirrolidona, poli(met)acrilatos no catiónicos y sus combinaciones.

5. El implante o dispositivo de la reivindicación 1, 5 donde el bloque que no es de unión al tejido comprende polietilenglicol.

6. El implante o dispositivo de la reivindicación 1, donde el bloque policatiónico se selecciona del 10 grupo que consiste en poliaminoácidos naturales y no naturales con carga positiva neta a pH neutro, polisacáridos cargados positivamente y polímeros sintéticos cargados positivamente.

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7. El implante o dispositivo de la reivindicación 1, donde el bloque policatiónico comprende unidades monoméricas seleccionadas del grupo que consiste en lisina, histidina, arginina y ornitina.

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8. El implante o dispositivo de la reivindicación 6, donde el polisacárido cargado positivamente se selecciona del grupo que consiste en quitosana, quitina parcialmente desacetilada y derivados de polisacáridos neutros que contienen amina. 25

9. El implante o dispositivo de la reivindicación 6, donde el polímero sintético cargado positivamente se selecciona del grupo que consiste en polietilenimina, poliamino(met)acrilato, poliaminoestireno, 30 poliaminoetileno, poli(aminoetil)etileno, poliaminoetilestireno y sus derivados N-alquílicos.

10. El implante o dispositivo de la reivindicación 1, donde el copolímero comprende además un agente bioactivo.

11. El implante o dispositivo de la reivindicación 5 10, donde el agente bioactivo está acoplado químicamente al copolímero.

12. El implante o dispositivo de la reivindicación 10, donde el agente bioactivo se adhiere a tipos 10 particulares de células o moléculas.

13. El implante o dispositivo de la reivindicación 1, donde la superficie es cerámica.

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14. El implante o dispositivo de la reivindicación 1, donde la superficie es aniónica, cuando se la coloca en un ambiente biológico.

15. Un método para fabricar el dispositivo o implante 20 médico de la reivindicación 1 que comprende que el copolímero de bloques sea adsorbido por la superficie del dispositivo o implante médico.

16. El método de la reivindicación 15, donde la 25 superficie es aniónica, cuando se la coloca en un ambiente biológico.

17. El método de la reivindicación 15, donde el copolímero se aplica a la superficie mediante adsorción 30 del copolímero desde una solución que lo contiene.

18. El uso de un copolímero de bloques como el definido en la reivindicación 1 para recubrir una superficie no biológica.