Un reactivo polimérico, soluble en agua, que comprende la estructura:

en la que: POLI-[Y-S-W]x POLI es un polímero soluble en agua, seleccionado entre un poli(alquilenglicol), poli(alcohol olefínico), poli(vinilpirrolidona), poli(hidroxialquilmetacrilamida), poli(hidroxialquilmetacrilato), poli(sacárido), poli( -hidroxi ácido), poli(alcohol vinílico), polifosfaceno, polioxazolina y poli(N-acriloilmorfolina); Y es un grupo de unión divalente, que contiene al menos cuatro átomos de carbono, y que consiste en una estructura básica de hidrocarburo saturado o insaturado, que es de tres a ocho átomos de carbono de longitud, y que tiene sustituyentes que se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo o alcoxi; cicloalquilo C3-C6; halo; ciano y fenilo; donde dos de dichos sustituyentes alquilo y/o alquenilo en diferentes átomos de carbono de la estructura básica pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo; S es un átomo de azufre, unido a un átomo hibridado en sp 3 de Y; S-W es un tiol, tiol protegido o derivado de tiol reactivo con tiol; x = 1 - 25; y POLI tiene un peso molecular de al menos 500 cuando POLI es un polietilenglicol lineal, x = 1 e Y es una cadena de alquilo lineal

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a reactivos de tiol polimérico estabilizado, derivados de polímeros solubles en agua, tales como polietilenglicol. En particular, la invención se refiere a los reactivos de tiol polimérico, conjugados de 5 los mismos y métodos para utilizar dichos conjugados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Debido a los recientes avances en biotecnología, pueden prepararse ahora a gran escala proteínas terapéuticas y otras biomoléculas, por ejemplo, anticuerpos y fragmentos de anticuerpo, haciendo a dichas biomoléculas disponibles más ampliamente. Desafortunadamente, la utilidad clínica de las biomoléculas terapéuticas potenciales en 10 forma no modificada a menudo se ve dificultada por su rápida degradación proteolítica, inestabilidad tras la fabricación, almacenamiento o administración o por su inmunogenicidad.

Estas deficiencias pueden superarse, a menudo, mediante la unión covalente de un polímero soluble en agua, tal como polietilenglicol (PEG). Véase, por ejemplo, Abuchowski, A. et al., J. Biol. Chem. 252(11): 3579 (1977); Davis, S. et al., Clin. Exp Immunol. 46: 649-652 (1981). Las propiedades biológicas de las proteínas modificadas con PEG, 15 denominadas también combinados de PEG o proteínas PEGiladas se ha demostrado, en muchos casos, que mejoran considerablemente respecto a aquellas de sus homólogos no PEGilados (Herman et al., Macromol. Chem. Phys. 195: 203-209 (1994)). Se ha demostrado también que las proteínas modificadas con polietilenglicol poseen mayores tiempos circulatorios en el cuerpo, debido a un aumento de la resistencia a la degradación proteolítica, y también poseen una mayor termoestabilidad (Abuchowski, A. et al., J. Biol. Chem. 252: 3582-3586 (1977). Se observa un aumento similar en 20 la bioeficacia con otras biomoléculas, por ejemplo, anticuerpos y fragmentos de anticuerpo (Chapman, A., Adv. Drug Del. Rev. 54: 531-545 (2002)).

El polietilenglicol que tiene grupos terminales activados, adecuados para reaccionar con grupos amino, se usa habitualmente para modificación de proteínas. Dichos PEG activados o “reactivos poliméricos” incluyen PEG-aldehídos (Harris, J. M. y Herati, R. S., Polym Prepr. (Am. Chem. Soc, Div. Polym. Chem.) 32(1): 154-155 (1991)), anhídridos 25 mixtos, ésteres de N-hidroxisuccinimida, carbonilimidazolidas y clorocianuratos (Herman, S. et al., Macromol. Chem. Phys. 195: 203-209 (1994)). En algunos casos, sin embargo, la unión del polímero a través de grupos amino proteicos puede ser indeseable, tal como cuando la derivatización de restos lisina específicos inactiva la proteína (Suzuki, T. et al., Biochimica et Biofisica Acta 788: 248-255 (1984)). Por lo tanto, sería ventajoso tener métodos adicionales para la modificación de una proteína mediante PEG usando otro aminoácido diana para la unión, tal como cisteína. La unión a 30 grupos tiol proteicos a cisteína ofrece la ventaja de que las cisteínas son típicamente menos abundantes en las proteínas que las lisinas, reduciendo de esta manera la probabilidad de desactivación de la proteína tras la conjugación a estos aminoácidos que contienen tiol. Los polímeros activados selectivos de tiol se describen, por ejemplo, en la publicación PCT de cesión común Nº WO 2004/063250.

Los derivados de tiol polimérico y, específicamente, tioles de PEG, son un tipo de polímero activado selectivo 35 para tiol. Sin embargo, muchos tioles poliméricos de la técnica anterior son altamente susceptibles al acoplamiento oxidativo para formar disulfuros, un proceso de degradación que reduce el componente activo y añade dificultad para retirar las impurezas. Esto último puede ser particularmente problemático en la preparación de bioconjugados para estos materiales. Por lo tanto, sería ventajoso proporcionar reactivos de tiol poliméricos que tengan una estabilidad potenciada respecto a los reactivos de la técnica anterior. 40

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la invención proporciona un polímero activado, soluble en agua, denominado también “reactivo polimérico”, que tiene la estructura

POLI-[Y-S-W]x

en la que: 45

POLI es un polímero soluble en agua, seleccionado entre un poli(alquilenglicol), poli(alcohol olefínico), poli(vinilpirrolidona), poli(hidroxialquilmetacrilamida), poli(hidroxialquilmetacrilato), poli(sacárido), poli(-hidroxi ácido), poli(alcohol vinílico), polifosfaceno, polioxazolina y poli(N-acriloilmorfolina);

Y es un grupo de unión divalente, que contiene al menos cuatro átomos de carbono, y que consiste en una estructura básica de hidrocarburo saturado o insaturado, que es de tres a ocho átomos de carbono de longitud, y que 50 tiene sustituyentes que se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo o alcoxi; cicloalquilo C3-C6; halo; ciano y fenilo; donde dos de dichos sustituyentes alquilo y/o alquenilo en diferentes átomos de carbono de la estructura básica pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo;

S es un átomo de azufre, unido a un átomo hibridado en sp3 de Y;

S-W es un tiol, tiol protegido o derivado de tiol reactivo con tiol;

x = 1 - 25; y

POLI tiene un peso molecular de al menos 500 cuando POLI es un polietilenglicol lineal, x = 1 e Y es una cadena de alquilo lineal.

En una realización, S-W es un derivado reactivo con tiol, tal como disulfuro de orto-piridilo (OPSS). 5

Cuando x es 2, el reactivo es un reactivo polimérico difuncional, tal como se describe opcionalmente más adelante, y puede tener una morfología lineal o “bifurcada”, como se describe en este documento. El reactivo polimérico puede tener también una morfología “multibrazo”, como se describe en este documento, particularmente cuando x es 3 o mayor. En las realizaciones seleccionadas, x es de 1 a 8, de 1 a 6 o de 1 a 4; en realizaciones adicionales, x es de 1 ó 2 o x es 1. El componente POLI de los reactivos poliméricos descritos puede tener por sí mismo una morfología 10 seleccionada entre el grupo que consiste en lineal, ramificada, multibrazo y combinaciones de las mismas, como se describe adicionalmente en este documento.

En una realización particular, cuando POLI es un polietilenglicol lineal e Y es una cadena de alquilo lineal, POLI tiene un peso molecular de al menos 500.

En otras realizaciones, POLI tiene un peso molecular de al menos 1000 o al menos 2000. Como un intervalo 15 superior, POLI tiene un peso molecular no mayor de 300.000 Da.

La “estructura básica de hidrocarburo” del grupo de unión Y se define más particularmente como la cadena de carbono contigua más corta que conecta POLI y S. Cuando la estructura básica de Y es insaturada, es preferiblemente monoinsaturada, es decir, tiene un solo doble o triple enlace carbono-carbono. Preferiblemente, el grupo espaciador Y, incluyendo la estructura básica y los sustituyentes es monoinsaturada o, más preferiblemente, totalmente saturada. En 20 otra realización, el grupo espaciador Y, incluyendo la estructura básica y los sustituyentes, consiste en partes saturada y aromáticas.

Preferiblemente, la estructura básica es saturada. Por ejemplo, Y puede ser de la forma -(CR1R2)n-, donde n es de 3 a 8, y cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior y un sustituyente no interferente, donde dos grupos R1 y R2 en átomos de carbono diferentes pueden unirse para formar 25 un grupo cicloalquilo o arilo. En realizaciones seleccionadas, n es de 3 a 6, n es de 4 a 6 o n = 4, y cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo inferior, donde alquilo inferior es preferiblemente metilo o etilo.

En realizaciones seleccionadas adicionales, Y se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C4-C8, cicloalquileno C5-C8, y combinaciones de los mismos, cualquiera de los cuales puede incluir uno o más sustituyentes no 30 interferentes.

Preferiblemente, se incluyen como máximo uno o dos sustituyentes no interferentes, seleccionados entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6, halo, ciano, alcoxi inferior y fenilo se seleccionan preferiblemente entre metoxi, etoxi, flúor y cloro. En una realización, no están presentes sustituyentes que contengan heteroátomo; es decir, el Y de unión consiste en carbono e hidrógeno.... [Seguir leyendo]

1. Un reactivo polimérico, soluble en agua, que comprende la estructura:

POLI-[Y-S-W]x

en la que:

POLI es un polímero soluble en agua, seleccionado entre un poli(alquilenglicol), poli(alcohol olefínico), 5 poli(vinilpirrolidona), poli(hidroxialquilmetacrilamida), poli(hidroxialquilmetacrilato), poli(sacárido), poli(-hidroxi ácido), poli(alcohol vinílico), polifosfaceno, polioxazolina y poli(N-acriloilmorfolina);

Y es un grupo de unión divalente, que contiene al menos cuatro átomos de carbono, y que consiste en una estructura básica de hidrocarburo saturado o insaturado, que es de tres a ocho átomos de carbono de longitud, y que tiene sustituyentes que se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo o alcoxi; 10 cicloalquilo C3-C6; halo; ciano y fenilo; donde dos de dichos sustituyentes alquilo y/o alquenilo en diferentes átomos de carbono de la estructura básica pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo;

S es un átomo de azufre, unido a un átomo hibridado en sp3 de Y;

S-W es un tiol, tiol protegido o derivado de tiol reactivo con tiol;

x = 1 - 25; y 15

POLI tiene un peso molecular de al menos 500 cuando POLI es un polietilenglicol lineal, x = 1 e Y es una cadena de alquilo lineal.

2. El reactivo de la reivindicación 1, en el que Y tiene la fórmula -(CR1R2)n-, donde n es de 3 a 8, y cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo o alcoxi; cicloalquilo C3-C6; halo; ciano y fenilo; donde dos grupos R1 y R2 en átomos de carbono diferentes pueden unirse para formar un grupo 20 cicloalquilo o arilo.

3. El reactivo de la reivindicación 1, en el que x es 1 ó 2.

4. El reactivo de la reivindicación 1, en el que POLI es un polietilenglicol.

5. El reactivo de la reivindicación 1, en el que S-W es un derivado de tiol reactivo con tiol.

6. El reactivo de la reivindicación 5, en el que S-W es disulfuro de orto-piridilo (OPSS). 25

7. El reactivo de la reivindicación 4, en el que dicho polietilenglicol tiene un peso molecular de 148 a aproximadamente 100.000 Dalton, y una morfología seleccionada entre lineal, ramificada, bifurcada y multibrazo.

8. El reactivo de la reivindicación 1, en el que Y se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C4-C8, cicloalquileno C5-C8 y combinaciones de los mismos.

9. El reactivo de la reivindicación 2, en el que n es de 3 a 6, y cada uno de R1 y R2 se selecciona 30 independientemente entre hidrógeno y metilo.

10. El reactivo de la reivindicación 2, en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno, con la excepción de R1 en un carbono adyacente a dicho átomo de azufre, siendo dicho R1 alquilo C1-C6.

11. El reactivo de la reivindicación 10, en el que dicho alquilo C1-C6 es metilo o etilo.

12. El reactivo de la reivindicación 11, en el que dicho alquilo C1-C6 es metilo. 35

13. El reactivo de la reivindicación 2, en el que dos grupos R1 y R2 en átomos de carbono diferentes están unidos para formar un grupo cicloalquilo o arilo.

14. El reactivo de la reivindicación 13, en el que Y comprende un grupo ciclopentilo o ciclohexilo.

15. El reactivo de la reivindicación 1, en el que POLI es un poli(etilenglicol) (PEG) que tiene un morfología seleccionada entre lineal, ramificada, bifurcada, multibrazo; y dicho PEG tiene un peso molecular de al menos 500 40 cuando PEG es lineal, x = 1 e Y es una cadena de alquilo lineal.

16. El reactivo de la reivindicación 15, en el que Y tiene la fórmula -(CR1R2)n-, donde n es de 3 a 8, y cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo o alcoxi; cicloalquilo C3-C6; halo; ciano y fenilo; donde dos grupos R1 y R2 en átomos de carbono diferentes pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo o arilo. 45

17. El reactivo de la reivindicación 15, en el que x es 1 ó 2.

18. El reactivo de la reivindicación 15, en el que S-W es un derivado de tiol reactivo con tiol.

19. El reactivo de la reivindicación 18, en el que S-W es disulfuro de orto-piridilo (OPSS).

20. El reactivo de la reivindicación 15, en el que Y se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C4-C8, cicloalquileno C5-C8, y combinaciones de los mismos. 5

21. El reactivo de la reivindicación 16, en el que n es de 3 a 6, y cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo.

22. El reactivo de la reivindicación 16, en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno, con la excepción de R1 en un carbono adyacente a dicho átomo de azufre, siendo dicho R1 alquilo C1-C6.

23. El reactivo de la reivindicación 22, en el que dicho alquilo C1-C6 es metilo o etilo. 10

24. El reactivo de la reivindicación 23, en el que dicho alquilo C1-C6 es metilo.

25. El reactivo de la reivindicación 24, en el que x es 1 ó 2, n es 4 y S-W es SH o disulfuro de orto-piridilo (OPSS).

26. El reactivo de la reivindicación 25, en el que x es 1, y PEG es polietilenglicol terminado en metoxi (mPEG).

27. El reactivo de la reivindicación 25, en el que x es 2.

28. El reactivo de la reivindicación 26, en el que S-W es disulfuro de orto-piridilo (OPSS). 15

29. El reactivo de la reivindicación 27, en el que S-W es disulfuro de orto-piridilo (OPSS).

30. El reactivo de la reivindicación 21, en el que n es de 4 a 6, y cada uno de R1 y R2 es hidrógeno.

31. El reactivo de la reivindicación 30, en el que x es 1 ó 2, n es 4 y S-W es SH o disulfuro de orto-piridilo (OPSS).

32. El reactivo de la reivindicación 31, en el que x es 1, y PEG es polietilenglicol terminado en metoxi (mPEG).

33. El reactivo de la reivindicación 31, en el que x es 2. 20

34. El reactivo de la reivindicación 32, en el que S-W es disulfuro de orto-piridilo (OPSS).

35. El reactivo de la reivindicación 33, en el que -S-W es disulfuro de orto-piridilo (OPSS).

36. El reactivo de la reivindicación 15, en el que x es 1 ó 2, Y es -(CH2CH2CH(CH3))-, y S-W es SH o disulfuro de ortopiridilo (OPSS).

37. El reactivo de la reivindicación 36, en el que x es 1, y PEG es polietilenglicol terminado en metoxi (mPEG). 25

38. El reactivo de la reivindicación 36, en el que x es 2.

39. El reactivo de la reivindicación 37, en el que -S-W es disulfuro de orto-piridilo (OPSS).

40. El reactivo de la reivindicación 38, en el que -S-W es disulfuro de orto-piridilo (OPSS).

41. El reactivo de la reivindicación 15, en el que x es 1, Y es -(CH2)4-, -S-W es SH o disulfuro de orto-piridilo (OPSS) y PEG está terminado con la estructura: 30

42. El reactivo de la reivindicación 41, en el que -S-W es disulfuro de orto-piridilo (OPSS).

43. El reactivo de la reivindicación 41, en el que PEG tiene un peso molecular de aproximadamente 500 Dalton o menor.

44. El reactivo de la reivindicación 43, en el que PEG tiene un peso molecular de aproximadamente 200 Da o 35 menor.

45. El reactivo de la reivindicación 41, en el que cada mPEG en la estructura terminal mostrada tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 20 kDa.

46. El reactivo de la reivindicación 1, en el que x es 2-25.

47. El reactivo de la reivindicación 46, en el que cada Y es un alquileno lineal o ramificado que tiene la fórmula -(CR1R2)n-, donde n es de 3 a 10, y cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-5 C6.

48. El reactivo de la reivindicación 47, en el que n es de 3 a 8.

49. El reactivo de la reivindicación 47, en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno.

50. El reactivo de la reivindicación 47, en el que para al menos un Y, cada uno de R1 y R2 es hidrógeno, con la excepción de R1 en un carbono adyacente a dicho átomo de azufre, siendo dicho R1 alquilo C1-C6. 10

51. El reactivo de la reivindicación 50, en el que x es 2.

52. El reactivo de la reivindicación 46, en el que POLI es un polietilenglicol (PEG).

53. El reactivo de la reivindicación 52, en el que x es 2.

54. El reactivo de la reivindicación 52 en el que cada Y es -(CR1 R2)n-, donde n es de 3 a 10 y cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y alquenilo C1-C6. 15

55. El reactivo de la reivindicación 54, en el que n es de 3 a 8.

56. El reactivo de la reivindicación 55, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo.

57. El reactivo de la reivindicación 56, en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno.

58. El reactivo de la reivindicación 54, en el que para al menos un Y, cada uno de R1 y R2 es hidrógeno, con la 20 excepción de R1 en un carbono adyacente a dicho átomo de azufre, siendo dicho R1 alquilo C1-C6.

59. El reactivo de la reivindicación 58, en el que dicho alquilo C1-C6 es metilo o etilo.

60. El reactivo de la reivindicación 57, en el que n es 4 para cada Y.

61. El reactivo de la reivindicación 57, en el que cada -S-W es disulfuro de orto-piridilo (OPSS).

62. El reactivo de la reivindicación 61, en el que PEG tiene un peso molecular en el intervalo de 1000 a 5000 Da. 25

63. Un polímero conjugado que comprende la estructura:

POLI-[Y-S-S-A]x

en la que:

POLI es un polímero soluble en agua; seleccionado entre un poli(alquilenglicol), poli(alcohol olefínico), poli(vinilpirrolidona), poli(hidroxialquilmetacrilamida), poli(hidroxialquilmetacrilato), poli(sacárido), poli(-hidroxi ácido), 30 poli(alcohol vinílico), polifosfaceno, polioxazolina y poli(N-acriloilmorfolina);

Y es un grupo de unión, que contiene al menos cuatro átomos de carbono, y que consiste en una estructura básica de hidrocarburo saturado o insaturado, que es de tres a diez átomos de carbono de longitud, y que tiene sustituyentes que se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo o alcoxi; cicloalquilo C3-C6; halo; ciano y fenilo; donde dos de dichos sustituyentes alquilo y/o alquenilo en diferentes átomos de carbono de la 35 estructura básica pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo;

S-S es un grupo disulfuro, unido a un carbono hibridado en sp3 de Y; y

A es un resto unido covalentemente de una molécula farmacológicamente activa; y

x es 1 - 25.

64. El conjugado de la reivindicación 63, en el que dicho conjugado es soluble en agua. 40

65. El conjugado de la reivindicación 63, en el que Y es -(CR1R2)n-, donde n es de 3 a 10, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo o alcoxi; cicloalquilo C3-C6; halo; ciano y fenilo.

66. El conjugado de la reivindicación 65, en el que n es de 3 a 8.

67. El conjugado de la reivindicación 64, en el que x es 1 ó 2.

68. El conjugado de la reivindicación 63, en el que POLI es un polietilenglicol.

69. El conjugado de la reivindicación 68, en el que dicho polietilenglicol tiene un peso molecular de 148 a aproximadamente 100.000 Dalton, y una morfología seleccionada entre lineal, ramificada, bifurcada y multibrazo.

70. El conjugado de la reivindicación 64, en el que Y es un alquileno lineal o ramificado, que tiene la fórmula -5 (CR1R2)n-, y cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6.

71. El conjugado de la reivindicación 70, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo.

72. El conjugado de la reivindicación 71, en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno.

73. El conjugado de la reivindicación 70, en el que cada uno de R1 y R2 es hidrógeno, con la excepción de R1 en un 10 carbono adyacente a dicho átomo de azufre, siendo dicho R1 alquilo C1-C6.

74. El conjugado de la reivindicación 64, en el que Y es -(CR1R2)n- y dos grupos R1 y R2 en átomos de carbono diferentes están unidos para formar un grupo cicloalquilo o arilo.

75. El conjugado de la reivindicación 63, en el que dicha molécula tiene un grupo tiol reactivo en su forma no conjugada y se selecciona entre el grupo que consiste en proteínas, péptidos y moléculas pequeñas. 15

76. El conjugado de la reivindicación 63, que comprende la estructura: A-S-S-Y-POLI-Y-S-S-A.

77. El conjugado de la reivindicación 76, en el que los grupos Y son idénticos.

78. El conjugado de la reivindicación 63, en combinación con un excipiente farmacéutico.

79. El conjugado de la reivindicación 78, en el que dicho excipiente es un vehículo acuoso.

80. Un conjugado polimérico, como se cita en la reivindicación 63, donde x es 1, comprendiendo dicho conjugado 20 la estructura:

POLIA-L-S-S-Y-POLIB-Y-S-S-A

en la que:

cada POLIA y POLIB es un segmento de polímero soluble en agua, donde POLIB tiene un peso molecular de 10 kDa o menos, y la suma de los pesos moleculares de POLIA y POLIB es al menos 3 kDa; 25

cada Y es, independientemente, un grupo de unión divalente, que contiene al menos cuatro átomos de carbono, y que consiste en una estructura básica de hidrocarburo saturado o insaturado, que es de tres a diez átomos de carbono de longitud, y que tiene sustituyentes que se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo o alcoxi; cicloalquilo C3-C6; halo; ciano y fenilo; donde dos de dichos sustituyentes alquilo y/o alquenilo en diferentes átomos de carbono de la estructura básica pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o 30 arilo;

L es un grupo enlazador;

cada S-S es un grupo disulfuro unido a un carbono hibridado en sp3 del Y adyacente; y

A es un resto unido covalentemente de una molécula farmacológicamente activa.

81. El conjugado de la reivindicación 80, en el que cada Y es independientemente -(CR1 R2)n-, donde n es de 3 a 35 10, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo o alcoxi; cicloalquilo C3-C6; halo; ciano y fenilo, y donde dos grupos R1 y R2 en átomos de carbono diferentes pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo o arilo.

82. El conjugado de la reivindicación 81, donde n es de 3 a 8.

83. El conjugado de la reivindicación 80, en el que POLIA tiene un peso molecular de al menos 5 kDa. 40

84. El conjugado de la reivindicación 81, en el que dos grupos Y son idénticos.

85. El conjugado de la reivindicación 81, en el que cada Y es un alquileno lineal o ramificado, que tiene la fórmula -(CR1R2)n-, donde n es de 3 a 8 y cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6.

86. El conjugado de la reivindicación 80, en el que cada uno de POLIA y POLIB es polietilenglicol (PEG). 45

87. Una composición que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, un conjugado que tiene la estructura:

POLI-[Y-S-S-A]x

en la que:

POLI es un polímero soluble en agua; seleccionado entre un poli(alquilenglicol), poli(alcohol olefínico), 5 poli(vinilpirrolidona), poli(hidroxialquilmetacrilamida), poli(hidroxialquilmetacrilato), poli(sacárido), poli(-hidroxi ácido), poli(alcohol vinílico), polifosfaceno, polioxazolina y poli(N-acriloilmorfolina);

Y es un grupo de unión divalente, que contiene al menos cuatro átomos de carbono, y que consiste en una estructura básica de hidrocarburo saturado o insaturado, que es de tres a diez átomos de carbono de longitud, y que tiene sustituyentes que se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo o alcoxi; 10 cicloalquilo C3-C6; halo; ciano y fenilo; donde dos de dichos sustituyentes alquilo y/o alquenilo en diferentes átomos de carbono de la estructura básica pueden unirse para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo;

S-S es un grupo disulfuro, unido a un carbono hibridado en sp3 de Y;

x es 1 - 25; y

A es un resto unido covalentemente de una molécula farmacológicamente activa, en la que dicha molécula 15 tiene un grupo tiol reactivo en forma no conjugada;

para su uso en la administración de dicha molécula farmacológicamente activa a un sujeto, en la que dicha composición es para administrarla al sujeto.

88. La composición de la reivindicación 87, en la que x es 1 ó 2.

89. La composición de la reivindicación 88, en la que POLI es un polietilenglicol (PEG). 20

90. La composición de la reivindicación 88, en la que dicho vehículo es un vehículo acuoso.