PROTEINAS FLUORESCENTES Y CROMOPROTEÍNAS DE ESPECIES DE HIDROZOOS QUE NO SON AEQUOREA Y MÉTODOS PARA SU USO.

Molécula aislada de ácido nucleico que codifica una proteína fluorescente o una cromoproteína,

seleccionada del grupo que consta de: (a) un ácido nucleico que codifica una proteína que comprende la secuencia de aminoácido mostrada en los números de secuencia: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ó 22; (b) un ácido nucleico que comprende una secuencia nucleótida mostrada en los números de secuencia: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19 ó 21; (c) un ácido nucleico que se hibrida, bajo condiciones severas, al ácido nucleico de (a) o (b) , descrito anteriormente; (d) un ácido nucleico que codifica una proteína que tiene al menos un 75% de identidad de secuencia con respecto a la secuencia de aminoácido de (a) , descrita anteriormente; (e) un ácido nucleico que tiene al menos un 70% de identidad de secuencia con respecto a la secuencia nucleótida de (b) , descrita anteriormente; (f) un ácido nucleico que codifica una proteína que tiene una sustitución, supresión o inserción de al menos un aminoácidoen la secuencia de aminoácido mostrada en los números de secuencia: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ó 22; (g) un derivado o mimético del ácido nucleico de (a) , (b) , (c) , (d) , (e) o (f) , descrito anteriormente; (h) un mutante del ácido nucleico de (a) , (b) , (c) , (d) o (e) , descrito anteriormente; (i) un ácido nucleico diferente del ácido nucleico de (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) o (h) , descrito anteriormente, debido a la degeneración del código genético; y (j) un fragmento del ácido nucleico de (a) o (b) , descrito anteriormente

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/RU2003/000474.

Solicitante: ZAKRYTOE AKTSIONERNOE OBSCHESTVO " EVROGEN".

Nacionalidad solicitante: Federación de Rusia.

Dirección: UL. MIKLUKHO-MAKLAYA, 16/10 117997 MOSCOW FEDERACION RUSA.

Inventor/es: LUKYANOV,SERGEI ANATOLIEVICH, SHAGIN,Dmitry Alexeevich, YANUSHEVICH,Yury Grigorievich.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 5 de Noviembre de 2003.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K14/435A5
  • C07K16/18 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.
  • C12Q1/68P
  • G01N33/533 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › con un marcador fluorescente.

Clasificación PCT:

  • C07K14/435 C07K […] › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de animales; de humanos.
  • C07K16/18 C07K 16/00 […] › contra materiales animales o humanos.
  • C12N15/82 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › para células vegetales.
  • C12Q1/68 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
  • G01N33/533 G01N 33/00 […] › con un marcador fluorescente.

Clasificación antigua:

  • A01H1/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01H NOVEDADES VEGETALES O PROCEDIMIENTOS PARA SU OBTENCION; REPRODUCCION DE PLANTAS POR TECNICAS DE CULTIVO DE TEJIDOS.Procedimientos de modificación de los genotipos (A01H 4/00 tiene prioridad).
  • A01K67/00 A01 […] › A01K CRIA; AVICULTURA, PISCICULTURA, APICULTURA; PESCA; OBTENCION DE ANIMALES, NO PREVISTA EN OTRO LUGAR; NUEVAS RAZAS DE ANIMALES.Cría u obtención de animales, no prevista en otro lugar; Nuevas razas de animales.
  • C07K14/435 C07K 14/00 […] › de animales; de humanos.
  • C07K16/18 C07K 16/00 […] › contra materiales animales o humanos.
  • C12N15/10 C12N 15/00 […] › Procedimientos para el aislamiento, la preparación o la purificación de ADN o ARN (preparación química de ADN o ARN C07H 21/00; preparación de polinucleótidos no estructurales a partir de microorganismos o con la ayuda de enzimas C12P 19/34).
  • C12N15/11 C12N 15/00 […] › Fragmentos de ADN o de ARN; sus formas modificadas (ADN o ARN no empleado en tecnología de recombinación C07H 21/00).
  • C12N15/82 C12N 15/00 […] › para células vegetales.
  • C12Q1/68 C12Q 1/00 […] › en los que intervienen ácidos nucleicos.
  • G01N33/533 G01N 33/00 […] › con un marcador fluorescente.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

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Fragmento de la descripción:

Campo de la invención

La invención se refiere en general al campo de la biología y la química. Más en particular la invención se dirige a proteínas fluorescentes.

Antecedentes de la invención

El marcaje de una proteína, célula u organismo de interés tiene una función destacada en muchas aplicaciones bioquímicas, de biología molecular y de diagnóstico médico. Se ha desarrollado y usado en la técnica una variedad de marcadores diferentes, incluyendo radiomarcadores, cromomarcadores, marcadores fluorescentes, marcadores quimioluminiscentes, y similares, con diferentes propiedades y usos óptimos. Sin embargo, existe un interés continuo en el desarrollo de nuevos marcadores. Tiene un interés particular el desarrollo de nuevos marcadores proteínicos, incluyendo marcadores proteínicos fluorescentes.

La proteína fluorescente verde (GFP), sus mutantes y homólogos son ampliamente conocidos hoy en día debido a su uso intensivo como marcadores fluorescentes in vivo en ciencias biomédicas, discutido en detalle por Lippincott-Schwartz y Patterson en Science (2003) 300 (5616):87-91). La GFP de la hidromedusa Aequorea aequorea (sinónimo A. victoria), descubierta por Johnson y col. en J. Cell Comp. Physiol. (1962), 60:85-104, se encontró como parte del sistema bioluminiscente de la medusa, en la que la GFP tenía una función de emisor secundario transformando la luz azul de la fotoproteína aecuorina en luz verde. Después, se aislaron proteínas similares de varios celentéreos bioluminiscentes incluyendo la medusa hidroide Phialidium gregarium, pensamiento de mar Renilla (clase Anthozoa) y otros (véase Ward y col. en Photochem. Photobiol. (1982), 35: 803-808; Levine y col. en Comp. Biochem. Physiol. (1982), 72B: 77-85; Chalfie en Photochem. Photobiol. (1995), 62:651-656). Todas estas proteínas presentan fluorescencia verde (emisión a 497-509 nm) y funcionan como emisores secundarios en bioluminiscencia. Las proteínas fluorescentes también se aislaron de la especia Physalia y se determinó su secuencia de aminoácidos N-terminal (documento WO 03/017937).

El ADNc que codifica la GFP de A. victoria fue clonado por Prasher y col. (Gene (1992), 111(2):229- 33). Resultó que este gen puede ser expresado de forma heteróloga prácticamente en cualquier organismo, debido a la capacidad única de la GFP de formar un fluoróforo por si misma (Chalfie y col., Gene (1992), 111 (2):229-233). Este descubrimiento abre perspectivas amplias para usar la GFP en biología celular como un marcador fluorescente genéticamente codificado.

La GFP se aplicó en una amplia variedad de aplicaciones incluyendo el estudio de la expresión de genes y localización de proteínas (Chalfie y col., Science 263 (1994), 802-805, y Heim y col. en Proc. Nat. Acad. Sci. (1994),

91: 12501-12504), como herramienta para visualizar orgánulos subcelulares en células (Rizzuto y col., Curr. Biology (1995), 5: 635-642), para visualizar el transporte de proteínas a lo largo de la ruta secundaria (Kaether y Gerdes, FEBS Letters (1995), 369: 267-271).

Se ha llevado a cabo una gran cantidad de investigación para mejorar las propiedades de la GFP y producir reactivos de GFP útiles y optimizados para una variedad de propósitos de investigación. Se han desarrollado nuevas versiones de la GFP, tales como ADN de GFP “humanizado”, cuyo producto proteína tiene una síntesis mayor en células de mamífero (Haas, y col., Current Biology (1996), 6: 315-324; Yang, y col., Nucleic Acids Research (1996),

24: 4592-4593). Una de dichas proteínas humanizadas es la “proteína fluorescente verde potenciada” (EGFP). Otras mutaciones de la GFP han producido versiones que emiten luz azul, cian y verde-amarilla. Sin embargo, debido a la gran utilidad de la GFP, serían útiles en la técnica otras proteínas fluorescentes con propiedades similares o diferentes de la GFP. En particular, los beneficios de nuevas proteínas fluorescentes incluyen posibilidades de transferencia de energía por resonancia fluorescente (FRET) basada en nuevos espectros y mejor idoneidad para una excitación más extensa. En 1999 se clonaron homólogos de la GFP de especies de Anthozoa no bioluminiscentes (Matz y col., Nature Biotechnol. (1999), 17: 969-973). Este descubrimiento demostró que estas proteínas no son un componente necesario de la maquinaria bioluminiscente. Las proteínas similares a GFP derivadas de Anthozoa presentaban una gran diversidad espectral incluyendo proteínas fluorescentes cian, verde, amarillo, rojo y cromoproteínas (CP) no fluorescentes azul-púrpura (Matz y col., Bioessays (2002), 24(10):953- 959).

El mayor inconveniente de las proteínas similares a la GFP derivadas de Anthozoa es la fuerte oligomerización que dificulta el uso de estas proteínas en muchas aplicaciones (Lauf y col., FEBS Lett. (2001), 498: 11-15; Campbell y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2002), 99: 7877-7882; Mizuno y col., Biochemistry (2001), 40: 2502-2510). Por consiguiente, un objeto es proporcionar nuevas proteínas fluorescentes monómeras de diferentes colores así como los ADN que las codifican, que no tengan los inconvenientes de la GFP conocida.

Las especies de hidrozoos son una fuente potencial de dichas proteínas. Excepto la GFP de Aequorea victoria y homólogos de la GFP de otras especies de Aequorea, como los homólogos de la GFP muy próximos de Aequorea macrodactyla (número de acceso en GenBank AF435427-AF435433) y Aequorea coerulescens (Gurskaya y col., Biochem J. (2003), 373(Pt 2): 403-408), hasta la fecha no se han clonado otros genes que codifiquen proteínas fluorescentes de hidrozoos, aunque algunas de ellas se han caracterizado a nivel de proteína desde hace tiempo. La clonación y mutagénesis de proteínas fluorescentes de hidrozoos que no son Aequorea, es una forma posible de obtener nuevos marcadores fluorescentes con características mejoradas.

Otras técnicas anteriores importantes incluyen la de PRASHER D.C.: "Using GFP to see the light" Trends In Genetics, Elsevier, Amsterdam, NL, vol. 11, no. 8, 1995, páginas 320-323, XP004207387 ISSN: 0168-9525.

Resumen de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una molécula de ácido nucleico aislada que comprende la secuencia de nucleótidos que codifica una proteína fluorescente, seleccionada del grupo que consiste en:

(a) un ácido nucleico que codifica una proteína fluorescente que comprende la secuencia de aminoácidos mostrada en la SEQ ID NO: 2; y

(b) un ácido nucleico que codifica una proteína fluorescente que tiene una identidad de secuencia de al menos aproximadamente 90% a lo largo de la secuencia de la proteína entera respecto a la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2.

Dicho ácido nucleico se puede aislar, sintetizar o estar presente en un medio no natural.

En algunas realizaciones, el ácido nucleico de la presente invención se aísla de especies de hidrozoos que no son Aequorea que incluyen Phialidium sp., y dos medusas fluorescentes o medusas hidroides 1 y 2 (hidromedusas 1 y 2) del suborden Anthomedusae, o mutantes o derivados de las mismas.

Preferiblemente, la molécula de ácido nucleico aislada codifica una proteína fluorescente que tiene una identidad de secuencia de al menos aproximadamente 93% a lo largo de la secuencia de la proteína entera respecto a la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2.

Preferiblemente, la proteína fluorescente que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 tiene un máximo de excitación a 525 nm y un máximo de emisión a 537 nm.

También se proporciona de acuerdo con la presente invención un vector que comprende la molécula de ácido nucleico de acuerdo con la presente invención.

También se proporciona de acuerdo con la presente invención, un casete de expresión que comprende:

(a) la molécula de ácido nucleico de acuerdo con la presente invención; y

(b) elementos reguladores para la expresión de dicha molécula de ácido nucleico en la célula huésped deseada.

También se proporciona de acuerdo con la presente invención, una célula que comprende la molécula de ácido nucleico, el vector o el casete de expresión de acuerdo con la presente invención, en la que la célula no es una célula madre embrionaria humana.

También se proporciona de acuerdo con la presente invención, una línea celular estable que comprende la molécula de ácido nucleico, el vector o el casete de expresión...

 


Reivindicaciones:

1. Molécula aislada de ácido nucleico que codifica una proteína fluorescente o una cromoproteína, seleccionada del grupo que consta de:

(a) un ácido nucleico que codifica una proteína que comprende la secuencia de aminoácido mostrada en los números de secuencia: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ó 22;

(b) un ácido nucleico que comprende una secuencia nucleótida mostrada en los números de secuencia: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19 ó 21;

(c) un ácido nucleico que se hibrida, bajo condiciones severas, al ácido nucleico de (a) o (b), descrito anteriormente;

(d) un ácido nucleico que codifica una proteína que tiene al menos un 75% de identidad de secuencia con respecto a la secuencia de aminoácido de (a), descrita anteriormente;

(e) un ácido nucleico que tiene al menos un 70% de identidad de secuencia con respecto a la secuencia nucleótida de (b), descrita anteriormente;

(f) un ácido nucleico que codifica una proteína que tiene una sustitución, supresión o inserción de al menos un aminoácido en la secuencia de aminoácido mostrada en los números de secuencia: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ó 22;

(g) un derivado o mimético del ácido nucleico de (a), (b), (c), (d), (e) o (f), descrito anteriormente;

(h) un mutante del ácido nucleico de (a), (b), (c), (d) o (e), descrito anteriormente;

(i) un ácido nucleico diferente del ácido nucleico de (b), (c), (d), (e), (f), (g) o (h), descrito anteriormente, debido a la degeneración del código genético; y

(j) un fragmento del ácido nucleico de (a) o (b), descrito anteriormente.

2. Molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1, en la que dicho ácido nucleico está aislado de un organismo de la clase Hydrozoa.

3. Molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1, en la que dicho ácido nucleico está aislado de un organismo del suborden Anthomedusae.

4. Molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1, en la que dicho ácido nucleico está aislado del género Phialidium.

5. Vector que comprende la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1.

6. Casete de expresión que comprende (a) la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1; y (b) elementos de regulación para la expresión de dicha molécula de ácido nucleico en la célula huésped deseada.

7. Célula que comprende la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1, el vector según la reivindicación 5 o el casete de expresión según la reivindicación 6.

8. Línea celular estable que comprende la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1, el vector según la reivindicación 5 o el casete de expresión según la reivindicación 6.

9. Planta transgénica que comprende la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1, el vector según la reivindicación 5 o el casete de expresión según la reivindicación 6.

10. Animal transgénico que comprende la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1, el vector según la reivindicación 5 o el casete de expresión según la reivindicación 6.

11. Método de producción de una proteína fluorescente o de una cromoproteína, comprendiendo dicho método los pasos de (a) aportar una molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1 unida operativamente a unos elementos adecuados de regulación de la expresión, (b) expresar la proteína fluorescente o la cromoproteína de dicha molécula de ácido nucleico, y (c) aislar la proteína de manera que quede sustancialmente libre de otras proteínas.

12. Molécula de ácido nucleico que comprende un fragmento de la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1, codificando dicho fragmento un péptido de una longitud de al menos 100 aminoácidos.

13. Molécula de ácido nucleico que tiene una secuencia muy parecida o idéntica a una secuencia nucleótida de una longitud de al menos 300 residuos de la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1.

14. Proteína fluorescente o cromoproteína aislada seleccionada del grupo que consta de:

(a) una proteína que comprende la secuencia de aminoácido mostrada en los números de secuencia: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ó 22;

(b) una proteína codificada por la molécula de ácido nucleico que comprende una secuencia nucleótida mostrada en los números de secuencia: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19 ó 21;

(c) una proteína que tiene al menos un 75% de identidad de secuencia con respecto a la secuencia de aminoácido de (a) o (b), descrita anteriormente;

(d) un mutante de la proteína de (a), (b) o (c), descrita anteriormente;

(e) una proteína que tiene una sustitución, supresión o inserción de al menos un aminoácido en la secuencia de aminoácido mostrada en los números de secuencia: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 ó 22;

(f) un derivado de la proteína de (a), (b), (c), (d) o (e), descrito anteriormente;

(g) un fragmento de la proteína de (a), (b), (c), (d), (e) o (f), descrito anteriormente; y

(h) una proteína que tiene una secuencia muy parecida o idéntica a una secuencia de aminoácido de una longitud de al menos 100 residuos de (a) o (b), descrita anteriormente.

15. Proteína de fusión que comprende la proteína según la reivindicación 14.

16. Anticuerpo que se une específicamente a la proteína según la reivindicación 14.

17. Conjunto que comprende el ácido nucleico según la reivindicación 1, el vector según la reivindicación 5, el casete de expresión según la reivindicación 6, la proteína según la reivindicación 14, la proteína de fusión según la reivindicación 15 o medios para producirla.

18. Sonda o cebador oligonucleótido que comprende la secuencia nucleótida capaz de hibridarse a la secuencia nucleótida seleccionada del grupo consistente en los números de secuencia: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19 ó 21.

19. Método de etiquetado de una molécula biológica, que comprende el paso de acoplar dicha molécula biológica a la proteína según la reivindicación 14.

20. Método de etiquetado de una célula que comprende el paso de producir la proteína según la reivindicación 14 en la célula.

21. Método de etiquetado de un organelo celular que comprende el paso de producir la proteína según la reivindicación 14 fundida con la señal de localización subcelular adecuada en la célula.

22. Método de análisis de una molécula biológica, una célula o un organelo celular, que comprende el paso de detectar la señal de fluorescencia de la proteína según la reivindicación 14 ó 15.

23. Método de análisis de una molécula biológica, una célula o un organelo celular, que comprende el paso de expresar la molécula de ácido nucleico según la reivindicación 1 en una célula.

24. Método de detección de una molécula biológica que comprende el paso de detectar la señal de fluorescencia de la proteína según la reivindicación 14 ó 15.


 

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