Armazones para ingeniería de tejido óseo humano con una estructura tridimensional que comprende microporos y canales de conexión o microporos que comprenden un polímero orgánico como vehículo caracterizados por micropartículas que contienen elementos inorgánicos silicio,

calcio y fósforo como sustancia de inducción bioactiva, en los que el diámetro de las micropartículas es menor de o igual a 10 micrómetros

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a armazones fabricados de materiales compuestos para ingeniería de tejido óseo humano, en particular, a armazones fabricados de materiales médicos compuestos de micropartículas novedosos que tienen la actividad de inducir la regeneración de tejido óseo humano, procedimientos para su 5 preparación para ingeniería de tejido óseo humano.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La ingeniería de tejido óseo humano se refiere al procedimiento de usar materiales biológicos absorbibles como armazones para inducir la regeneración de tejido óseo autólogo. Las propiedades fisicoquímicas y la estructura tridimensional de dichos armazones son factores clave que influyen directamente en la regeneración de 10 tejido óseo. En base al criterio de compatibilidad molecular de materiales biológicos, los materiales de dispositivo de trasplante para cuerpo humano o armazones para ingeniería de tejidos tienen que ser seguros y tener una bioactividad para inducir la regeneración de tejidos humanos pertinentes y la restauración de funciones fisiológicas asociadas a nivel celular y molecular (Chou, y col, J. Cell Sci., 1995, 108: 1563-1573; Chou, y col, J. Biomed. Mater. Res., 1996, 31: 209-217; Chou, y col, J. Biomed. Mater. Res., 1998, 39: 437-445). 15

En la técnica anterior, la combinación de materiales para armazones se selecciona principalmente entre colágeno natural, fosfato de calcio o polímeros orgánicos. El colágeno natural tiene desventajas potenciales de coste elevado, peores propiedades físicas, mayor facilidad para propagar enfermedades e inducir hipersensibilidad en el cuerpo humano (Pachence y Kohn, Biodegradable polymers for tissue engineering en Principles in Tissue engineering, 1997, págs. 273-293). El fosfato de calcio (Kukubo, y col, J. Mater. Science, 1985, 20: 2001-2004; 20 Feinberg, y col, Shanghai Journal de Stomatology, 2000, 9: 34-38 y 88-93) tiene las desventajas de mala retractibilidad y sí muestra la bioactividad de inducir la regeneración de tejido óseo humano (Chou, y col, Biomaterials, 1999, 20: 977-985). Los polímeros orgánicos tales como ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA) o compuesto de PLA y PGA (PLGA) también tienen varias desventajas: los productos de degradación ácida liberados de la descomposición de dicho polímero pueden inducir reacción inflamatoria y reacción a cuerpo extraño 25 en tejidos en el cuerpo humano y por tanto influye en la regeneración de tejido óseo. Además, estos polímeros no tienen bioactividad para inducir la regeneración de tejido óseo humano. (Hubel, Bio/Technology, 1995, 13(6): 565-576; Thomson, y col, Polymer scaffolds processing en principles in Tissue Engineering, 1997, págs. 273-293; Cao, y col, Plast Reconstr. Surg. 1997, 100: 297-304; Minuth, y col, Cell Tissue Research, 1998, 291(1): 1-11; Wong Yulai, y col, Shanghai Journal of Stomatology, junio 2000, 9(2): 94-96). En la técnica anterior, existen intentos para injertar 30 algunas proteínas bioactivas, tales como proteína de unión celular o proteína de inducción ósea, en armazones de polímero no activo (Barrea, y col, Marcromolecules 1995, 28: 425-432; Ugo y Reddi, Tissue engineering, morphogenesis, and regeneration of the periodontal tissue by bone morphogenetic proteins, 1997). Pero estos procedimientos son muy difíciles de llevar a cabo clínicamente debido al coste elevado, la inestabilidad y no uniformidad de las proteínas injertadas y las dificultades para esterilizar los armazones. La Patente de los Estados 35 Unidos 5977204 desvela armazones hechos de un material compuesto que comprende un polímero orgánico y un biovidrio (biocerámica). Dicho biovidrio se desveló en primer lugar en la Patente de los Estados Unidos 4103002. La combinación de silicio, calcio y fósforos se usó en la misma para mejorar la biocompatibilidad entre dicho material y tejido óseo humano, pero no para inducir la regeneración de tejido óseo. De hecho, tanto la Patente de los Estados Unidos 5977204 como la Patente de los Estados Unidos 4103002 no describen de forma definitiva la actividad del 40 silicio para inducir la regeneración de tejido óseo, ni mencionan el efecto inductor sinérgico de calcio y fósforos. Además, los materiales desvelados en ambas patentes comprenden sodio. Sin embargo, el sodio no tiene actividad inductora sobre la regeneración de tejido óseo. Por lo tanto, de acuerdo con los principios de compatibilidad molecular de biomateriales, los armazones reivindicados en la Patente de los Estados Unidos 5977204 no poseen bioactividad significativa para inducir la regeneración de tejido óseo. Adicionalmente, el procedimiento desvelado en 45 dicha patente usa disolventes orgánicos en la preparación de dichos armazones de material compuesto, que pueden dar como resultado citotoxicidad potencial al cuerpo humano. La Patente de los Estados Unidos 6051247 desvela un material compuesto que comprende el biovidrio de la Patente de los Estados Unidos 4103002 y un polisacárido (tal como dextranos) útil en la reparación de defectos óseos. Pero dicho material compuesto se usa solamente para formar pasta o masilla, no siendo adecuado para preparar armazones que tienen estructura tridimensional fina y una 50 tolerancia a la presión determinada para ingeniería de tejidos. Además, la combinación de biovidrio de dicho material compuesto es inactiva para inducir la regeneración de tejido óseo. El biovidrio usado en las Patentes de los Estados Unidos 5977204, 4103002 y 6051247 tiene un tamaño de partícula promedio (diámetro) de más de 70 micrómetros. Las propiedades físicas de los materiales compuestos obviamente están influidas por tales partículas grandes y los elementos inorgánicos no se pueden liberar de forma uniforme durante la descomposición de los materiales 55 compuestos de armazones. Las Patentes de los Estados Unidos 4192021 y 5017627 divulgan un material compuesto que comprende un polímero orgánico y fosfato de calcio, que se puede usar para preparar armazones para reparar defectos óseos. Sin embargo, este material compuesto es inactivo para inducir la regeneración de tejido óseo y la microporosidad y diámetro de poro diseñados para dichos armazones no son adecuados para el implante y regeneración de células óseas. La Patente de los Estados Unidos 5552454 desvela un material compuesto en el que 60 se aplica como revestimiento fosfato de calcio en la superficie de partículas de polímero orgánico. Este diseño ni tiene efecto inductor para la regeneración de tejido óseo, ni se puede usar para conseguir la estructura

tridimensional fina de armazones para ingeniería de tejidos.

La estructura tridimensional de armazones para ingeniería de tejido óseo humano es importante para la regeneración tanto de tejido óseo como de vasos sanguíneos en hueso nuevo. En la técnica anterior, las Patentes de los Estados Unidos 5977204, 4192021, 5017627 y 5552454 todas diseñan armazones como una forma uniforme, porosa o no porosa, en la que la forma de poro, el tamaño de poro y la distribución de poros en unos armazones 5 porosos son uniformes. Sin embargo, tales armazones con poros similares y distribuidos de manera uniforme no son adecuados para la regeneración de tejido óseo. En ejemplos del uso de tales armazones desvelados en la técnica anterior, el diámetro de los poros en los armazones varía de 150 a 400 micrómetros. No es lo suficientemente grande para asegurar que las células humanas entren a la parte central de los armazones. De forma que la regeneración de tejido óseo solamente ocurre 2 a 3 mm alrededor de los armazones. En el otro aspecto, el diámetro 10 de poro relativamente grande (mayor de 400 micrómetros) no es adecuado para la regeneración de tejido óseo (Cartner y Mhiatt, Textbook of Histology, 1997; Tsuruga y col, J. Biochem., 1997, 121: 317-324; Gauthier y col, J Biomed. Mat. Res., 1998, 40: 48-56). De acuerdo con la compatibilidad molecular de biomaterial, la regeneración de vasos sanguíneos en la parte central de los armazones es clave para el crecimiento de hueso nuevo en los armazones, generalmente formándose los vasos sanguíneos únicamente en canales que tienen un diámetro mayor 15 de 400 micrómetros. Por lo tanto, los armazones que tienen poros uniformes en la técnica anterior no pueden satisfacer los requerimientos diferentes de regeneración ósea y regeneración de vasos sanguíneos de forma simultánea y por tanto la aplicación práctica de tales armazones para ingeniería de tejido óseo es limitada.

Por lo tanto, existe una demanda enorme en la técnica anterior de armazones útiles en ingeniería de tejidos humanos, que es bioactivo para inducir la proliferación... [Seguir leyendo]

1. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano con una estructura tridimensional que comprende microporos y canales de conexión o microporos que comprenden un polímero orgánico como vehículo caracterizados por micropartículas que contienen elementos inorgánicos silicio, calcio y fósforo como sustancia de inducción bioactiva, en los que el diámetro de las micropartículas es menor de o igual a 10 micrómetros.

2. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 1, en los que las 5 micropartículas son una mezcla de micropartículas de silicio, micropartículas de calcio y micropartículas de fósforo o son micropartículas de una mezcla de elementos de silicio, calcio y fósforo.

3. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el diámetro de las micropartículas es menor de 1000 nm.

4. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 3, en los que el 10 diámetro de las micropartículas, es menor de 100 nm.

5. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 4, en los que el diámetro de las micropartículas es de 5 a 80 nm.

6. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en los que los contenidos atómicos de los elementos inorgánicos en las micropartículas son del 60-100% de 15 silicio, menos del 30% de calcio y menos del 20% de fósforo.

7. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 6, en los que los contenidos atómicos de los elementos inorgánicos en las micropartículas son del 60-90% de silicio, menos del 25% de calcio y menos del 15% de fósforo.

8. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 7, en los que los 20 contenidos atómicos de los elementos inorgánicos en las micropartículas son del 60-70% de silicio, del 20-25% de calcio y del 10-15% de fósforo.

9. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el polímero orgánico como vehículo se selecciona entre el grupo que consiste en ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA) o compuesto (PLGA) de PLA y PGA. 25

10. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 9, en los que la proporción en volumen de las micropartículas como componentes activos al polímero orgánico como vehículo es de 80% : 20% a 20% : 80%.

11. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 10, en los que la proporción en volumen de las micropartículas es de 70% : 30% a 30% : 70%. 30

12. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el diámetro de los microporos es de 100 a 300 micrómetros.

13. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 1, en los que la ocupación de los microporos es del 50% al 90%.

14. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el 35 diámetro de los canales de conexión es de 350 a 500 micrómetros.

15. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el intervalo entre canales de conexión es de 3 a 6 mm.

16. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 1, en los que los canales de conexión y los microporos concéntricos forman unidades de estructura combinada. 40

17. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en los que los armazones están en una forma prefabricada o una forma hecha a medida para ajustarse a la morfología anatómica.

18. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 17, en los que la forma prefabricada de armazones tiene una forma seleccionada entre el grupo que consiste en forma esférica, forma 45 cilíndrica y forma cuadrada, cuando el diámetro de la forma prefabricada de armazón es menor de 5 mm y el diámetro de los microporos varía en un intervalo de 0,5 mm a 5 mm, mientras que la forma prefabricada de armazón que tiene a tamaño mayor de 5 mm es una agregación de unidades combinadas que comprende tanto microporos como canales de conexión.

19. Armazones para ingeniería de tejido óseo humano de acuerdo con la reivindicación 17, en los que el armazón hecho a medida tiene una forma diseñada de acuerdo con la morfología anatómica del defecto óseo humano como molde y es un agregado de armazones de volumen grande con unidades de estructura de ensamblaje que comprenden tanto canales de conexión como microporos concéntricos.

20. Uso de micropartículas de elementos inorgánicos de silicona, calcio y fósforo para la preparación de 5 armazones de acuerdo con la reivindicación 1 para ingeniería de tejido óseo humano usados en la reparación regenerativa de defecto óseo y en la operación ortopédica.