Un procedimiento para producir un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico ópticamente activo,

que comprende someter un derivado de éster de ácido tropinon-dicarboxílico representado por la siguiente fórmula (1): en la que R' es un grupo alquilo, un grupo aralquilo o un grupo protector de amino seleccionado entre grupos acilos alifáticos inferiores, grupos acilos aromáticos, grupos alcoxicarbonilos inferiores, grupos aralquiloxicarbonilos, grupos ariloxicarbonilos y grupos tri-alquilsililos inferiores y R es un grupo alquilo o un grupo aralquilo, a una desalcoxicarbonilación asimétrica en presencia de una enzima que es esterasa de hígado, para obtener un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico representado por la siguiente fórmula (2): en la que R y R' son como se definieron anteriormente

Procedimiento para producir un derivado de ácido tropinona-monocarboxílico ópticamente activo.

Campo técnico

Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico ópticamente activo que es un intermedio para la síntesis de alcaloides que tienen la misma cadena principal de tropano ópticamente activa que la cadena principal de la cocaína que tiene afinidad por receptores de dopamina o transportadores de dopamina como una acción farmacológica.

Antecedentes de la técnica

En los últimos años a medida que se prolonga la duración de la vida humana, aumentan rápidamente los pacientes con enfermedades psiconeuróticas como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, etc. con un crecimiento de la población envejecida, y en la actualidad se acelera la investigación de la causa de estas enfermedades psiconeuróticas y el establecimiento de métodos terapéuticos para ellas. La enfermedad de Parkinson es crónica y progresiva y sus principales síntomas son temblores, atrofia muscular, acinesia y dificultad en el mantenimiento de posturas. Estas enfermedades están provocadas por la pérdida del equilibrio entre el sistema nervioso dopaminérgico y el sistema nervioso colinérgico, que puede ser atribuido a una disminución apreciable en el contenido de dopamina de la estructura estriada y la sustancia negra del sistema motor extrapiramidal.

Por tanto, con el fin de tratar, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, es necesario suministrar la deficiencia o control de dopamina del sistema nervioso colinérgico en un estado excitado.

Por otra parte, la cocaína es un alcaloide contenido en las hojas, por ejemplo, de la Erythroxylon coca de crecimiento en Suramérica y se usó clínicamente como un anestésico local en 1877 por primera vez por Koller. La cocaína se ha encontrado recientemente que tiene afinidad por los receptores de dopamina o transportadores de dopamina y se está poniendo de manifiesto que los derivados de cocaína son útiles como diversos ligandos trazadores. La estructura básica de la cocaína es su cadena principal de tropano. Cuando la cocaína se usa como un material de partida para un derivado de cocaína, una cadena principal de tropano ópticamente activa que tiene la misma configuración absoluta que la cadena principal de la (-)-cocaína natural se puede hacer derivar fácilmente como se muestra en el siguiente esquema de reacciones A (F.I. Carroll, J. Med. Chem. 1995, 38, 3086):

Esquema de reacciones A

Como derivados así sintetizados usando (-) cocaína como material de partida están, por ejemplo, 2β-carbometoxi-3β-(4-yodofenil)-tropano (β-CIT; USP 5310912) y su derivado 2β-carbometoxi-3β-(4β-yodofenil-8-(3-fluoropropil)-nortropano (β-CIT-FP; documento WO 96/39198) que tienen afinidad pro transportadores de dopamina y están indicados como fármacos de diagnóstico para la enfermedad de Parkinson (-)-ferruginina, como un agonista para receptores de acetilcolina de tipo nicotina y (+)-knightinol.

Sin embargo, la cocaína está considerada como un narcótico debido a problemas como dependencia de drogas y hay diversas dificultades para obtener y manejar la cocaína. Por lo tanto, es deseable desarrollar un procedimiento económico y sintético fácil para un análogo de cocaína.

Se han hecho intentos de sintetizar análogos de cocaína en los últimos tiempos. Robinson et al. sintetizaron tropinona condensando succindilaldehído con metilamina y acetondicarboxilato de etilo (Robinson R., J. Chem. Soco 1917, 762-768). En 1991, se sintetizó el éster metílico de ecgonina anhidra a partir de vinildiazometano y un derivado de pirrol usando un catalizador de rodio (Hum M. L. Davies et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 5696-5700, solicitud de patente Japonesa Kohyo No. 7-504665). Los análogos de cocaína sintetizados mediante estos procedimientos no son ópticamente activos. Como síntesis de un análogo de cocaína ópticamente activo, está el caso en el que se sintetizó (R)-alococaína o (R)-alopseudococaína saponificando cocaína o usando como un intermedio éster metílico de (R)-pseudo ecgonina obtenido mediante la resolución óptica de (RS)-2-carbometoxi-3-tropinona (F.I. Carroll et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 883-886).

Un ejemplo de reacción asimétrica enantio-selectiva sin resolución óptica es la síntesis de un éster de ácido tropinon-monocarboxílico ópticamente activo y éster metílico de ecgonina anhidra mediante la reacción sintética asimétrica de tropinona con amida de litio quiral (Majewski M., J. Org. Chem. 1995, 60, 5825-5830). El éster metílico de ecgonina así obtenido, sin embargo, tiene una configuración absoluta diferente de la del éster metílico de ecgonina anhidra derivada de la (-)cocaína natural.

El documento DE 352981 describe la saponificación de ésteres de ácidos tropinon-dicarboxílicos para producir ésteres de ácidos tropinon-monocarboxílicos.

El documento DE354950 describe un procedimiento para preparar ésteres de ácidos tropinon-dicarboxílicos.

Descripción de la invención

Considerando estas condiciones, la presente invención se dirige a proporcionar un procedimiento para preparar un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico ópticamente activo útil como un intermedio para sintetizar un derivado de tropano ópticamente activo sin usar cocaína como un material de partida.

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico ópticamente activo que comprende someter un derivado de éster de ácido tropinon-dicarboxílico representado por la siguiente fórmula (1):

en la que R' es un grupo alquilo, un grupo aralquilo o un grupo protector de amino seleccionado entre grupos acilos alifáticos inferiores, grupos acilos aromáticos, grupos alcoxicarbonilos inferiores, grupos aralquiloxicarbonilos, grupos ariloxicarbonilos y grupos tri-alquilsililos inferiores y R es un grupo alquilo o un grupo aralquilo, a una desalcoxicarbonilación asimétrica en presencia de una enzima que es esterasa de hígado, para obtener un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico ópticamente activo representado por la siguiente fórmula (2):

en la que R y R' son como se definieron anteriormente.

La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico ópticamente activo, que comprende hacer reaccionar succindialehído representado por la siguiente fórmula (3):

con un a amina orgánica representada por la siguiente fórmula (4):

(4)R''-NH₂

en la que R'' es un grupo alquilo o un grupo aralquilo y un éster de ácido aceton-dicarboxílico representado por la siguiente fórmula (5):

en la que R es un grupo alquilo o un grupo aralquilo; si es necesario convirtiendo el sustituyente derivado de sustituyente R'' de la amina orgánica de fórmula (4) en un grupo protector de amino; obteniendo así un derivado de éster ácido tropinona-dicarboxílico representado por la siguiente fórmula (1):

en la que R' es un grupo alquilo, un grupo aralquilo, o un grupo protector de amino seleccionado entre grupos acilos alifáticos inferiores, grupos acilos aromáticos, grupos alcoxicarbonilos inferiores, grupos aralquiloxicarbonilos, grupos ariloxicarbonilos y grupos tri-alquilsililos inferiores y R es un grupo alquilo o un grupo aralquilo; y seguidamente... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico ópticamente activo, que comprende someter un derivado de éster de ácido tropinon-dicarboxílico representado por la siguiente fórmula (1):

en la que R' es un grupo alquilo, un grupo aralquilo o un grupo protector de amino seleccionado entre grupos acilos alifáticos inferiores, grupos acilos aromáticos, grupos alcoxicarbonilos inferiores, grupos aralquiloxicarbonilos, grupos ariloxicarbonilos y grupos tri-alquilsililos inferiores y R es un grupo alquilo o un grupo aralquilo, a una desalcoxicarbonilación asimétrica en presencia de una enzima que es esterasa de hígado, para obtener un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico representado por la siguiente fórmula (2):

en la que R y R' son como se definieron anteriormente.

2. Un procedimiento para producir un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico ópticamente activo según la reivindicación 1, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R' es un grupo aralquilo, un grupo acilo alifático inferior, un grupo acilo aromático, un grupo ariloxicarbonilo o un grupo tri-alquilsililo inferior; o R es un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono y R' es un grupo aralquiloxicarbonilo; o cada uno R y R' es un grupo aralquilo.

3. Un procedimiento para producir un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico ópticamente activo según la reivindicación 1 ó 2, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado entre un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo s-butilo, grupo t-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo t-pentilo y grupo hexilo y R' es un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono seleccionado entre un grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo fenilpropilo y grupo fenilbutilo; o R es un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono seleccionado entre un grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo s-butilo, grupo t-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo t-pentilo y grupo hexilo y R' es un grupo aralquiloxicarbonilo de 8 ó 9 átomos de carbono seleccionado entre un grupo benciloxicarbonilo y un grupo metoxibenciloxicarbonilo; o cada uno de R y R' es un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono seleccionado entre un grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo fenilpropilo y grupo fenilbutilo.

4. Un procedimiento para producir un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico ópticamente activo que comprende hacer reaccionar succino-dialdehído representado por la siguiente fórmula (3):

con un a amina orgánica representada por la siguiente fórmula (4):

(4)R''-NH₂

en la que R'' es un grupo alquilo o un grupo aralquilo y un éster de ácido aceton-dicarboxílico representado por la siguiente fórmula (5):

en la que R es un grupo alquilo o un grupo aralquilo; si es necesario convirtiendo el sustituyente derivado de sustituyente R'' de la amina orgánica de fórmula (4) en un grupo protector de amino; obteniendo así un derivado de éster ácido tropinon-dicarboxílico representado por la siguiente fórmula (1):

en la que R' es un grupo alquilo, un grupo aralquilo, o un grupo protector de amino seleccionado entre grupos acilos alifáticos inferiores, grupos acilos aromáticos, grupos alcoxicarbonilos inferiores, grupos aralquiloxicarbonilos, grupos ariloxicarbonilos y grupos tri-alquilsililos inferiores y R es un grupo alquilo o un grupo aralquilo; y seguidamente someter el derivado de éster de ácido tropinon-dicarboxílico a una desalcoxicarbonilación asimétrica en presencia de una enzima que es esterasa de hígado, para obtener un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico ópticamente activo representado por la siguiente fórmula (2):

en la que R y R' son como se definieron anteriormente.

5. Un procedimiento para producir un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico ópticamente activo según la reivindicación 4, en el que en la fórmula (1) anterior, R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R' es un grupo aralquilo, un grupo acilo alifático inferior, un grupo acilo aromático, un grupo ariloxicarbonilo o un grupo tri-alquilsililo inferior; o R es un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono y R' es un grupo aralquiloxicarbonilo; o cada uno R y R' es un grupo aralquilo.

6. Un procedimiento para producir un derivado de éster de ácido tropinon-monocarboxílico ópticamente activo según la reivindicación 4 ó 5, en el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono seleccionado entre un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo s-butilo, grupo t-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo t-pentilo y grupo hexilo y R' es un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono seleccionado entre un grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo fenilpropilo y grupo fenilbutilo; o R es un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono seleccionado entre un grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo s-butilo, grupo t-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo t-pentilo y grupo hexilo y R' es un grupo aralquiloxicarbonilo de 8 ó 9 átomos de carbono seleccionado entre un grupo benciloxicarbonilo y un grupo metoxibenciloxicarbonilo; o cada uno de R y R' es un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono seleccionado entre un grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo fenilpropilo y grupo fenilbutilo.