PROCESO PARA SILILAR BETA-LACTAMAS.

Un proceso para sililar una ß-lactama en un disolvente orgánico que comprende uno o más agentes sililantes,

que se caracteriza por que el proceso se lleva a cabo en presencia de una cantidad eficaz de cloruro de amonio y/o la sal formada a partir de HCl y una amina orgánica

La presente invención se refiere a un proceso para sililar una beta-lactama, a un proceso para producir un antibiótico β-lactámico semisintético y al uso de cloruro de amonio en un proceso para sililiar una β-lactama.

Los antibióticos β-lactámicos semisintéticos (SSA, por sus siglas en inglés) se producen a escala industrial a partir de 5 intermedios β-lactámicos, tales como el ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), ácido 7-aminodesacetoxicefalosporánico (7-ADCA), ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA), 7-amino-3-cloro-3-cefem-4-carboxilato (7-ACCA), 7-amino-3-[(Z/E)-1-propen-1-il]-3-cefem-4-carboxilato (7-PACA) y otros.

Las penicilinas semisintéticas (SSP, por sus siglas en inglés) se obtienen mediante el acoplamiento de una cadena lateral deseada con el grupo 6-amino de la molécula 6-APA. Algunas SSP ampliamente conocidas son amoxicilina 10 (hidroxifenilglicil-6-APA) y ampicilina (fenilglicil-6-APA). Del mismo modo, las cefalosporinas semisintéticas (SSC, por sus siglas en inglés) se obtienen mediante el acoplamiento de una cadena lateral deseada con el grupo 7-amino del 7-ADCA, 7-ACA, 7-ACCA, 7-PACA u otros intermedios. Algunas SSC ampliamente conocidas son cefalexina (fenilglicil-7-ADCA), cefadroxilo (hidroxifenilglicil-7-ADCA), cefradina (dihidrofenilglicil-7-ADCA), cefaclor (fenilglicil-7-ACCA) y cefprozil (hidroxifenilglicil-7-PACA). 15

El acoplamiento de la cadena lateral deseada con el intermedio β-lactámico se ha llevado a cabo tradicionalmente mediante síntesis química en un sistema de disolventes orgánicos y todavía se utiliza actualmente; más recientemente, se han desarrollado procesos de acoplamiento enzimático en sistemas acuosos utilizando enzimas acilasa adecuadas.

Habitualmente, en el proceso para preparar un SSA mediante síntesis química, el correspondiente intermedio β-lactámico se silila en un primer paso para proteger el grupo carboxilo libre que se encuentra presente en el 20 correspondiente intermedio β-lactámico y también para mejorar la solubilidad del intermedio β-lactámico en el sistema de disolventes orgánicos. En la mayoría de sistemas de disolventes orgánicos utilizados para el acoplamiento químico de la cadena lateral con el intermedio β-lactámico, este último es insoluble, mientras que el derivado sililado tiene una solubilidad mucho mayor. En el 6-APA, este grupo carboxilo se encuentra en la posición 3 del anillo de 5 miembros y, en los intermedios en la síntesis de cefalosporinas (por ejemplo, 7-ADCA, 7-ADA, 7-ACCA, 7-PACA u otros), el grupo 25 carboxilo correspondiente se encuentra en la posición 4 del anillo de 6 miembros.

La patente GB 1.073.530 (1967) describe el uso de ciertos cloruros de sililo o aminas en un proceso para preparar un intermedio sililado en la síntesis de cefalosporinas en un sistema de disolventes orgánicos. Este proceso se lleva a cabo a temperaturas de hasta 170 ºC y requiere la eliminación de productos secundarios mediante destilación. La patente US 3.694.437 (1972) describe la sililación de varios intermedios en la síntesis de cefalosporinas, tales como 7-30 ADCA y 7-ACA, en un disolvente líquido aprótico sustancialmetne anhidro, a una temperatura de entre -50 ºC y +50 ºC mediante el uso de amidas sililadas. La patente japonesa 52-59296 (1979) describe un proceso para sintetizar amoxicilina, en el cual se silila el 6-APA utilizando varias amidas sililadas en un éster de ácido acético anhidro que actúa como disolvente (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de propilo y otros). Este proceso tiene una temperatura de reacción óptima de aproximadamente 50 ºC y la reacción se completa en 0,5-1,5 h. La patente US 4.358.588 (1982) 35 describe un proceso para preparar ácidos cefalosporánicos, en el cual la reacción de sililación del 7-ADCA se lleva a cabo en un disolvente miscible en agua, tal como acetonitrilo, o en un disolvente inmiscible en agua e inerte, al cual se añade un volumen relativamente pequeño de un codisolvente (por ejemplo, disolventes dipolares apróticos). La patente US 4.358.588 presenta el uso de agentes sililantes como trimetilclorosilano (TMCS) en presencia de una amina terciaria u otros compuestos, tales como trimetilsililacetamida, N,N-bis(trimetilsilil)acetamida, hexametildisilazano y N,N-40 bis(trimetilsilil)urea. La patente US 4.504.657 (1985) describe un proceso para producir cefadroxilo monohidrato, en el cual se silila el 7-ADCA en un disolvente aprótico sustancialmente anhidro (por ejemplo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, cloroformo, tetracloroetano, nitrometano, benceno, éter dietílico). Cuando se utiliza trimetilclorosilano como agente sililante, la reacción se debe llevar a cabo en presencia de un aceptor de ácido (HCl), tal como una base que contenga nitrógeno (por ejemplo, trietilamina, dimetilamina, quinolina, lutidina, piridina). Cuando se utiliza un 45 silazano como agente sililante, el paso de reacción se efectúa convenientemente calentando el silazano y el 7-ADCA, de manera que el amoníaco o las aminas que se forman como productos secundarios durante la reacción se puedan separar por destilación. En la patente US 5.142.043 (1992), la cefalexina monohidrato, preparada mediante la sililación del 7-ADCA, se obtiene con un rendimiento elevado y con una mayor pureza cuando el paso de sililación se lleva a cabo a reflujo en un disolvente que tiene un punto de ebullición superior a 100 ºC (por ejemplo, tolueno, que tiene un punto de 50 ebullición de 110,6 ºC, y xileno, que tiene un punto de ebullición de 138,4 ºC). A estas temperaturas elevadas, no se necesita catalizador (por ejemplo, sacarina) para la reacción de sililación. Por el contrario, a temperaturas más bajas, por ejemplo, en tolueno a 90 ºC o cloruro de metileno, que tiene un punto de ebullición de tan solo 40 ºC, se necesita un catalizador. Los documentos WO96/16067 (1996) y US 5.998.610 (1999) describen un proceso para sililar 6-APA y 7-ADCA en ciertos ésteres de ácidos carboxílicos. El documento WO96/16067 describe muchos agentes sililantes de uso 55 común para la sililación de 7-ADCA o 6-APA; incluidos silanos tales como triclorosilano, o alquilsilanos tales como trialquilmonoclorosilano, por ejemplo, trimetilclorosilano, dialquildiclorosilanos; amidas sililadas tales como bis(silil)acetamida, por ejemplo, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, amida del ácido N,N'-bis(trimetilsilil)malónico, amida del ácido N,N'-bis(trimetilsilil)succínico, N-metil-N-trimetilsililtrifluoroacetamida; diamida del ácido N,N'-bis(trimetilsilil) malónico, diamida del ácido N,N'-bis(trimetilsilil)succínico; ureas sililadas tales como bis(silil)urea, por ejemplo, N,N-60

bis(trimetilsilil)urea, hexametildisilazano. Se puede utilizar un catalizador en el proceso descrito en WO96/16067, pero no es realmente necesario. Un catalizador adecuado mencionado es una amina, en particular una trialquilamina; una amida, por ejemplo una amida cíclica, por ejemplo, sacarina; un catalizador ácido, por ejemplo, un ácido orgánico, por ejemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluroacético, ácido oxálico, ácido p-toluensulfónico o un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico; o una sal, por ejemplo, sulfato de amonio, acetato de potasio. Para producir 5 cefadroxilo con un contenido de agua en el intervalo de 4-5%, el documento WO2004/035593 describe, como un primer paso, la sililación del 7-ADCA en cloruro de metileno utilizando TMCS y hexametildisilazano como agentes sililantes, la cual se lleva a cabo agitando la mezcla durante 120-130 minutos a 38-46 ºC. Para preparar varios compuestos 7-amino-(p-hidroxifenilglicil)cefem, el documento WO2004/083172 describe, como un primer paso, la sililación de los correspondientes intermedios en la síntesis de cefalosporinas, tales como el 7-ADCA, utilizando agentes sililantes en un 10 disolvente inerte en las condiciones de reacción. Algunos ejemplos de agentes sililantes incluyen amidas mono- o bisililadas, tales como N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA), N-metil-N-trimetilsililacetamida (MSA); ureas sililadas tales como N,N'-bis(trimetilsilil)urea (BSU); o silazanos tales como 1,1,3,3,3-hexametildisilazano (HMDS), en combinación con un halosilano tal como trimetilclorosilano, dimetildiclorosilano o una amina, tal como trietilamina, tert-octilamina.

A pesar de que la tecnología de la reacción de sililación se ha venido utilizando durante muchos años, todavía se 15 necesita mejorar el proceso de sililación de β-lactamas, en particular de intermedios β-lactámicos. La mejora más importante que se desea alcanzar para la aplicación industrial del proceso de sililación es que se pueda llevar a cabo en un periodo de tiempo... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para sililar una β-lactama en un disolvente orgánico que comprende uno o más agentes sililantes, que se caracteriza por que el proceso se lleva a cabo en presencia de una cantidad eficaz de cloruro de amonio y/o la sal formada a partir de HCl y una amina orgánica.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la β-lactama es un intermedio β-lactámico que se selecciona 5 preferentemente del grupo que consiste en 6-APA, 7-ADCA, 7-ACA, 7-ACCA y 7-PACA.

3. Un proceso para producir un antibiótico β-lactámico semisintético que comprende los pasos siguientes:

a. sililar un intermedio β-lactámico utilizando el proceso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2;

b. derivatizar el intermedio β-lactámico sililado obtenido en el paso (a) para obtener el antibiótico β-lactámico semisintético deseado en forma sililada; y 10

c. hidrolizar el grupo sililo del antibiótico β-lactámico semisintético sililado obtenido en el paso (b) para obtener el antibiótico β-lactámico semisintético.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el intermedio β-lactámico se selecciona del grupo definido en la reivindicación 2.

5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, donde el antibiótico β-lactámico semisintético se 15 selecciona del grupo que consiste en amoxicilina, ampicilina, cefalexina, cefadroxilo, cefradina, cefaclor y cefprozil.

6. El uso de cloruro de amonio y/o la sal formada a partir de HCl y una amina orgánica en un proceso para sililar una β-lactama en un disolvente orgánico en presencia de uno o más agentes sililantes.