PROCESO PARA LA HIDROGENACIÓN DE COMPUESTOS AROMÁTICOS.

Proceso para la hidrogenación de compuestos aromáticos o heteroaromáticos con sustituyentes alifáticos que tienen un átomo C asimétrico,

caracterizado porque la hidrogenación se realiza en presencia de un catalizador mixto platino-rodio

Proceso para la hidrogenación de compuestos aromáticos.

La presente invención concierne a un proceso para la hidrogenación de compuestos aromáticos o heteroaromáticos. En particular, la invención concierne a la hidrogenación de compuestos farmacéuticos tales como (I)

en presencia de un catalizador mixto platino-rodio.

La hidrogenación de compuestos aromáticos es una reacción estándar en química orgánica y los productos resultantes se utilizan comercialmente en muchos productos.

Los aminoácidos hidrogenados en el anillo y derivados de los mismos, como miméticos estructurales de los aminoácidos naturales valina e isoleucina, son bloques de construcción interesantes en la química de los péptidos, por ejemplo (J. Med. Chem. 1993, 36, 166; Coll. Czech. Chem. Commun. 1984, 49, 712; Coll. Czech. Chem. Commun. 1966, 31, 4563; Synthetic Communications, 1978, 8, 345), y se utilizan en numerosos ingredientes activos, particularmente inhibidores de renina (v.g. WO 91/07430, EP 438311 y EP 427939) e inhibidores de trombina (v.g. melagatrán y ximelagatrán, Drugs of the Future 2001, 26, 1155). Existe por consiguiente un nivel correspondiente de interés en la producción económica de tales aminoácidos en escala industrial.

Una posibilidad para la producción de estos compuestos es la hidrogenación de precursores aromáticos correspondientes, muchos de los cuales están disponibles a un coste razonable en forma enantioméricamente pura (v.g. fenilalanina, fenilglicina y tirosina). Sin embargo, aunque la hidrogenación de hidrocarburos aromáticos simples no sustituidos para dar los compuestos saturados correspondientes a presión en presencia de un catalizador de metal noble es relativamente sencilla, la hidrogenación de los aromáticos sustituidos es sustancialmente más difícil. Pueden ocurrir reacciones secundarias, tales como v.g. una escisión hidrogenolítica de sustituyentes, particularmente si se utilizan catalizadores de paladio y platino (Synthetic Communications, 1999, 29, 4327). Investigaciones detalladas de las reacciones son por consiguiente necesarias en muchos de estos casos a fin de optimizar las condiciones de reacción (J. Org. Chem., 1958, 23, 276; Org. Syn., 1947, 27, 21).

Un problema adicional se presenta si el sustituyente lleva un átomo C asimétrico (particularmente si el mismo se encuentra en la posición bencilo), dado que existe siempre un riesgo de racemización parcial (Synthetic Communications, 1978, 8, 345; EP 0 823 416). La hidrogenación exenta de racemización de v.g. fenilglicina a ciclohexilglicina es por consiguiente una reacción especialmente crítica.

Varios procesos para la hidrogenación de fenilglicina, fenilalanina y otros aminoácidos que llevan sustituyentes aromáticos se describen en la bibliografía. En ellos se utilizaban como catalizadores paladio, PtO₂ (catalizador Adam's), platino, rutenio y rodio.

Sin embargo, como consecuencia de la escisión hidrogenolítica del grupo bencil-amino que ocurre como reacción secundaria, la hidrogenación de fenilglicina con Pd(OH)₂ (Synthetic Communications, 1978, 8, 345) genera sólo rendimientos moderados. Adicionalmente, la ciclohexilglicina producida de este modo estaba parcialmente racemizada.

El uso de PtO₂ como catalizador de hidrogenación se describe en un gran número de publicaciones. Sin embargo, en la mayoría de los casos (US 4788322; J. Org. Chem., 1988, 53, 873; TH 1992, 48, 307; THL 1996, 37, 1961; TH 1998, 54, 5545) se hidrogenaba sólo fenilalanina, por lo que no puede deducirse conclusión alguna acerca de la racemización en la posición bencilo. En dos casos se describe también fenilglicina como sustancia reaccionante (J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 363; Chem. Berichte 1986, 119, 2191). En el segundo caso al menos, es probable una racemización parcial del producto debido al ángulo de rotación especificado. Otras desventajas de este método son los tiempos de hidrogenación relativamente largos (18 h) y el uso de ácido acético como disolvente, dado que esto hace más difícil el aislamiento de los productos.

Se ha utilizado también como catalizador platino propiamente dicho (J. Chem. Soc. C, 1968, 531; THL, 1991, 32, 3623), aunque en estos casos se describe únicamente la hidrogenación de fenilalanina por lo que, una vez más, no puede deducirse conclusión alguna acerca de una posible racemización. Adicionalmente, no se da detalle alguno acerca de los rendimientos o de las presiones, temperaturas de reacción y tiempos de reacción requeridos. Sin embargo, Sobre la base de los detalles proporcionados en (Synthetic Communications, 1999, 29, 4332), debe suponerse que estas reacciones de hidrogenación no transcurren de modo particularmente ventajoso.

La patente EP 0 823 416 describe el uso de un catalizador de rutenio para la hidrogenación de fenilglicina y fenilalanina aunque, con un 65%, los rendimientos son moderados e inaceptables en escala industrial.

Finalmente, se han utilizado también catalizadores de rodio para la hidrogenación de fenilglicina (Synthetic Communications, 1999, 29, 4327). En este caso, sin embargo, los tiempos de hidrogenación (40 h) son muy largos, a pesar del uso de más de 10% en peso de catalizador. Adicionalmente, una gran desventaja del catalizador de rodio puro descrito en este documento (5% Rh/C) es el elevado precio del rodio, que es con mucho el más caro de los metales nobles aquí mencionados.

El objeto de la presente invención fue por tanto proporcionar detalles de otro proceso para la hidrogenación de radicales aromáticos de compuestos que tienen la fórmula (I), que ayuda a prevenir las desventajas arriba mencionadas de los procesos de la técnica anterior, particularmente en lo que respecta a rendimiento y riesgo de racemización. Este proceso debería poder ser utilizado además en escala industrial, es decir que debería ser particularmente ventajoso desde una perspectiva tanto económica como ecológica.

Estos y otros objetivos no especificados con mayor detalle, pero que se derivan obviamente de la técnica anterior, se alcanzan por un proceso que tiene la parte caracterizadora de la reivindicación 1. La reivindicación 2 está limitada a la hidrogenación de ciertos compuestos aromáticos. Las reivindicaciones subordinadas 3 a 9 se refieren a realizaciones preferidas del proceso de acuerdo con la invención.

De modo muy sorprendente, pero no por ello menos ventajoso, los objetos indicados se alcanzan de modo particularmente sencillo de acuerdo con la invención, en el sentido de que en un proceso para la hidrogenación de compuestos aromáticos o heteroaromáticos con sustituyentes alifáticos que tienen un átomo C asimétrico, la hidrogenación se realiza en presencia de un catalizador mixto platino-rodio. Cuando se utiliza de acuerdo con la invención, el material catalítico propuesto conduce a un producto de hidrogenación casi totalmente exento de racemización. Con cifras en algunos casos muy superiores a 94%, los rendimientos se encuentran en el extremo superior de lo que es técnicamente factible. Esto indica que la formación de productos secundarios está inhibida correspondientemente. Una ventaja adicional puede verse en el hecho de que la hidrogenación real se completa en tiempos extremadamente cortos, próximos a 6 a 8 horas, lo cual contribuye ventajosamente a aumentar el rendimiento espacio-tiempo, que es especialmente crítico en una escala industrial. Se prefieren los compuestos aromáticos o heteroaromáticos que exhiben el sitio asimétrico en la posición bencilo.

En un segundo aspecto, la invención se refiere en particular a un proceso para la hidrogenación del núcleo aromático de compuestos que tienen la fórmula general (I)

en donde

n puede ser 0, 1, 2

R¹ representa (C_6-C₁₈) arilo, (C_7-C₁₉) aralquilo, ((C_l-C₈) alquil)_1-3 (C_6-C₁₈) aralquil ((C_1-C₈)...

1. Proceso para la hidrogenación de compuestos aromáticos o heteroaromáticos con sustituyentes alifáticos que tienen un átomo C asimétrico,

caracterizado porque

la hidrogenación se realiza en presencia de un catalizador mixto platino-rodio.

2. Proceso para la hidrogenación del núcleo aromático de compuestos que tienen la fórmula general (I)

en donde

n puede ser 0, 1, 2

R¹ representa (C_6-C₁₈) arilo, (C_7-C₁₉) aralquilo, ((C_l-C₈) alquil)_1-3 (C_6-C₁₈) aralquilo, ((C_1-C₈) alquil)_1-3 (C_6-C₁₈) arilo, (C₃-C₁₈) heteroarilo, (C_4-C₁₉) heteroaralquilo, ((C_1-C₈) alquil)_1-3 (C_3-C₁₈) heteroarilo insustituido o sustituido,

R² denota H, OH, (C_1-C₈) alquilo, (C_2-C₈) alcoxialquilo,

(C_6-C₁₈) arilo, (C_7-C₁₉) aralquilo, (C_3-C₁₈) heteroarilo, (C_4-C₁₉) heteroaralquilo, ((C_1-C₈) alquil)_1-3 (C_6-C₁₈) arilo, ((C_1-C₈) alquil)_1-3 (C_3-C₁₈) heteroarilo, (C_3-C₈) cicloalquilo, ((C_1-C₈) alquil)_1-3 (C_3-C₈) cicloalquilo, (C_3-C₈) cicloalquil (C_1-C₈) alquilo,

R³ y R⁴ denotan juntos una función =O o H, (C_1-C₈) alquilo, (C₆-C₁₈) arilo,

P¹ y P², mutuamente independientes, representan hidrógeno o un grupo protector de amino o representan juntos un grupo bifuncional protector de amino,

P³ representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo o grupo protector de carboxilo y

El átomo C marcado con * es un átomo C asimétrico, realizándose esta hidrogenación en presencia de un catalizador mixto platino-rodio.

3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2,

caracterizado porque

se hidrogenan aminoácidos aromáticos o aminoalcoholes con sustituyentes aromáticos.

4. Proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3,

caracterizado porque

se utiliza en el catalizador una relación de platino a rodio comprendida entre 20:1 y 1:1 (p/p).

5. Proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4,

caracterizado porque

el catalizador se utiliza en una cantidad de 0,1 a 20% p, con relación al compuesto a hidrogenar.

6. Proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores,

caracterizado porque

el catalizador está adsorbido sobre un soporte.

7. Proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores,

caracterizado porque,

la hidrogenación se efectúa en presencia de disolventes seleccionados del grupo que comprende agua, alcoholes, éteres o mezclas de los mismos.

8. Proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores,

caracterizado porque,

la hidrogenación se efectúa a presiones de hidrógeno comprendidas entre 1 y 100 bares.

9. Proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores,

caracterizado porque

la hidrogenación se efectúa a temperaturas de 10ºC a 150ºC.