PREPARACIONES GRANULARES PARA ADMINISTRACIÓN ORAL.

Una preparación en forma de gránulos para administración oral que comprende un agente hinchable en la boca como componente activo,

en la que la preparación tiene una capa de recubrimiento interno de un polímero de celulosa soluble en agua y una capa de recubrimiento externo de una etilcelulosa sobre un gránulo desnudo que tiene un diámetro de 3 a 4 mm, en la que el agente hinchable en la boca es una resina de intercambio aniónico

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación en forma de gránulos para administración oral. Más específicamente, la invención se refiere a una preparación en forma de gránulos para administración oral que tiene una 5 propiedad excelente para una toma fácil.

Técnica antecedente

Los jarabes secos, suspendidos in situ antes de la administración, han estado convencionalmente disponibles en el mercado para preparaciones de resina de intercambio iónico que necesitan una gran dosis. Sin embargo, los 10 jarabes secos son poco convenientes, dado que necesitan tiempo para la administración y requieren una gran dosis única. También se han estudiado algunos comprimidos, sin embargo, no se ha realizado ninguna investigación sobre una relación entre un tamaño o una formulación de recubrimiento de comprimidos y una propiedad para una toma fácil. Por consiguiente, se ha 15 deseado una preparación que consiga un mayor cumplimiento terapéutico.

Se requiere que un comprimido que contiene una resina de intercambio aniónico como componente principal no se disgregue en la boca, sino que se disgregue rápidamente en el cuerpo para mostrar su eficacia. Ningún libro publicado describe cual es el grado de no disgregación en la boca suficiente. 20 En un diseño para gránulos cuyo objetivo es enmascarar el sabor desagradable de un fármaco (PHARM TEC JAPAN, VOL. 6, Nº 7, p 77 (1990)), se emplearon ensayos sensoriales prácticos colocando agentes en la boca durante aproximadamente 20 segundos y a continuación escupiendo los agentes para evaluación con el fin de la prevención del sabor durante de 20 a 30 segundos. 25 En lo que respecta a recubrimientos de comprimidos que contienen una resina de intercambio aniónico como ingrediente activo, se conoce un método de recubrimiento en el que se disuelve ácido esteárico con calentamiento en polietilenglicol usando una resina de colestiramina sin disolvente (Publicación de Patente Japonesa No Examinada (KOKAI) Nº (Hei)3-236326, 30 correspondiente al documento EP0387885. Sin embargo, los comprimidos resultantes tienen una mala estabilidad en almacenamiento en condiciones sin cerrar. El comprimido se disgregará en varias horas a temperatura ambiente, y por consiguiente, presentan un problema de estabilidad extremadamente mala después de sacarlo del envase. Además, La película de recubrimiento tiene 35

una baja resistencia y un alto riesgo de desgaste y desgarro. Por lo tanto, los comprimidos también presentan el problema de que sufren rotura durante el proceso de envasado o el transporte.

Además, se conoce un método en el que se realiza un recubrimiento usando una solución de hidroxipropilmetilcelulosa (Publicación de Patente 5 Japonesa No Examinada (KOKAI) Nº (Hei) 7-97330, correspondiente al documento EP 0637447). El documento US 6066336 describe comprimidos que comprenden la resina de intercambio iónico colestiramina y un recubrimiento que comprende hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos recubiertos solamente con celulosas producirán viscosidad debido a la 10 disolución de las celulosas de la superficie de los comprimidos en la boca. Cuando un comprimido como una dosificación tiene un gran tamaño, o hay que tomar varios comprimidos, la viscosidad puede no provocar un problema directo en términos de una propiedad para una toma fácil. Sin embargo, cuando una única dosificación comprende aproximadamente de 50 a 100 gránulos para 15 una toma fácil de una resina de intercambio aniónico, que requiere una dosificación de gran volumen, las celulosas de la superficie de las preparaciones en forma de gránulos se disolverán para provocar adherencia y agregación de las preparaciones en forma de gránulos en la boca, lo que da como resultado un notable deterioro de la sensación de toma. 20

Descripción de la invención

Los presentes inventores realizaron diversas investigaciones en vista de los anteriores problemas. Como resultado, descubrieron que una preparación en forma de gránulos para administración oral con una excelente propiedad para una toma fácil, que comprende resinas de intercambio aniónico como 25 componentes activos, puede obtenerse recubriendo gránulos desnudos que tienen un diámetro de 3 a 4 mm con una solución de un polímero de celulosa soluble en agua, y recubriendo además con una dispersión acuosa de etilcelulosa.

Breve explicación del dibujo 30

La figura 1 representa una relación entre la cantidad de recubrimiento en un comprimido recubierto (porcentaje en peso en base al peso de un gránulo desnudo) y el tiempo de inicio de la disgregación (segundos).

Mejor modo de realizar la invención

La parte esencial de la presente invención es una preparación en forma 35 de gránulos para administración oral que comprende una resina de intercambio aniónico como ingrediente activo, que se obtiene recubriendo gránulos desnudos que tienen un diámetro de 3 a 4 mm con del 2 al 8% en peso de solución de celulosa polimérica soluble en agua y del 0,5 al 4% en peso de dispersión acuosa de etilcelulosa (por ejemplo, nombre comercial 5 “AQUACOAT”; Asahi Kasei Corporation), en la que la cantidad de recubrimiento total es del 6 al 8,5% en peso (en lo sucesivo la cantidad de recubrimiento se indicará mediante “% en peso” en base al peso del gránulo desnudo). Se requiere una gran dosificación para una resina de intercambio aniónico, y si el diámetro de los gránulos es tan pequeño como de 3 a 4 mm, el 10 número de gránulos para una dosificación se vuelve de hasta aproximadamente 50 a 100. Cuando se usa solamente una solución de polímero de celulosa soluble en agua para el recubrimiento, se producirá la adherencia de cada uno de los gránulos en la boca debido a la peculiar viscosidad. En general, para eliminar la viscosidad, a menudo se añade del 30 15 al 50% de etilcelulosa en polvo o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución antes del recubrimiento a la solución de polímero de celulosa soluble en agua como material de base de recubrimiento. Sin embargo, se sabe que la adición de dichos componentes sólidos insolubles en agua pueden degradar la resistencia de la capa de recubrimiento y deteriora significativamente la estabilidad de los 20 comprimidos en condiciones húmedas (Publicación de Patente Japonesa No Examinada (KOKAI) Nº (Hei) 7-97330, documento EP 0637447). Los presentes inventores descubrieron que una preparación en forma de gránulos estable libre de viscosidad puede obtenerse mediante un recubrimiento de base con una celulosa polimérica soluble en agua y además un recubrimiento externo 25 con una cantidad adecuada de una dispersión acuosa de etilcelulosa. Una gran cantidad de recubrimiento que supere el 8,5% de la cantidad de recubrimiento total requerirá demasiado tiempo para el recubrimiento y no será aplicable en la práctica en vista de la mala productividad. Además, una preparación en forma de gránulos que está recubierta con el 3% en peso de una solución de polímero 30 de celulosa soluble en agua y el 4 o el 5% de una dispersión acuosa de etilcelulosa generará pequeñas grietas en la película que contiene una gran cantidad de componentes insolubles en agua, lo que da como resultado una reducción de la resistencia de la película.

Además, las resinas de intercambio aniónico tienen un sabor parecido a 35 la arena, y la disgregación de una preparación en la boca deteriorará notablemente una sensación de toma. En otras palabras, una alta adsorción de humedad hinchará la preparación, lo que producirá adhesión a la mucosa en la boca y dificultad para tragar debido a la significativa hinchazón en la boca: Por lo tanto, se requiere que no se produzca disgregación en la boca en el 5 momento de la toma. Como resultado de los intensivos estudios, se ha descubierto que el tiempo de disgregación de una preparación en forma de gránulos puede retardarse y controlarse mediante un recubrimiento con una solución de polímero de celulosa soluble en agua y una dispersión acuosa de etilcelulosa en combinación. Sobre la base de los anteriores descubrimientos, 10 los inventores proporcionaron con éxito una preparación que no se disgrega en agua durante de 20 a 30 segundos. Un agente que rebaja el colesterol para administración oral obtenido de este modo está libre de una sensación desagradable en la toma tal como la causada por un gran comprimido, y el agente necesita una dosificación más pequeña que la de los gránulos, 15 atribuible a una alta densidad, y proporciona una buena sensación en la toma.

La parte esencial de la presente...

1. Una preparación en forma de gránulos para administración oral que comprende un agente hinchable en la boca como componente activo, en la que la preparación tiene una capa de recubrimiento interno de un polímero de 5 celulosa soluble en agua y una capa de recubrimiento externo de una etilcelulosa sobre un gránulo desnudo que tiene un diámetro de 3 a 4 mm, en la que el agente hinchable en la boca es una resina de intercambio aniónico.

2. Una preparación en forma de gránulos para administración oral de 10 acuerdo con la reivindicación 1, que puede obtenerse recubriendo un gránulo desnudo que tiene un diámetro de 3 a 4 mm con una solución de un polímero de celulosa soluble en agua, y a continuación recubriendo con una dispersión acuosa de una etilcelulosa.

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3. La preparación en forma de gránulos para administración oral de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el agente hinchable en la boca es un copolímero de 2-metilimidazol-epiclorhidrina.

4. La preparación en forma de gránulos para administración oral de 20 acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que puede obtenerse mediante el recubrimiento con la solución del polímero de celulosa soluble en agua en una cantidad del 3,5 al 8% en peso y el recubrimiento con la dispersión acuosa de etilcelulosa en una cantidad del 0,5 al 4% en peso, en la que la cantidad de recubrimiento total es del 5,5 al 8,5% en peso en base al 25 peso del gránulo desnudo.

5. La preparación en forma de gránulos para administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que puede obtenerse mediante el recubrimiento con la solución del polímero de celulosa soluble en 30 agua en una cantidad de 4 al 6% en peso y el recubrimiento con la dispersión acuosa de etilcelulosa en una cantidad del 1 al 2% en peso, en la que la cantidad de recubrimiento total es del 6 al 8% en peso en base al peso del gránulo desnudo.

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6. La preparación en forma de gránulos para administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el polímero soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o metilcelulosa.

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7. La preparación en forma de gránulos para administración oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la dispersión acuosa de la etilcelulosa es un agente de recubrimiento acuoso de tipo látex, que contiene etilcelulosa como material de base.

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