PREPARACIONES DE NANOCÁPSULAS PARA TRATAR ENFERMEDADES INTRAARTICULARES.

Uso de i) una sustancia fisiológicamente activa seleccionada del grupo que consiste en un analgésico,

un agente antiinflamatorio, un DMARD, un inhibidor de la degradación de cartílago, un inmunomodulador, un inmunosupresor, un agente antialérgico, un inhibidor de resorción ósea y un antioxidante, y ii) un polímero biocompatible que permite una liberación sostenida de la sustancia fisiológicamente activa, para la preparación de una nanocápsula para administración intra-articular para el tratamiento de un trastorno intraarticular, en el que las nanocápsulas tienen un diámetro de partícula promedio de 0,05 μm a 0,45 μm, donde: el analgésico se selecciona del grupo que consiste en metil salicilato, ácido flufenámico, sulpirina, morfina, petidina, tartrato de levorfanol, aspirina, fenacetina, sasapirina, salicilamida y sus sales; el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, triamcinolona, triamcinolona acetonida, halopredona, parametasona, hidrocortisona, prednisolona, metil prednisolona, betametasona y sus sales; y el DMARD se selecciona del grupo que consiste en auranofin, tiomalato sódico de oro, metotrexato, bucilamina, Dpenicilamina, lobenzarit disódico, actarit y sulfasalazina; y el inhibidor de la degradación de cartílago se selecciona del grupo que consiste en marimastat, TIMP, colagenasa, estromelisina, elastasa y catepsina G; y el inmunomodulador y el inmunosupresor se seleccionan del grupo que consiste en hidrato de tacrolimus; citosporina, azatioprina, hidrocloruro de gusperimus y mizoribina; y el agente antialérgico se selecciona del grupo que consiste en difenilhidramina, clorfeniramina, tripelenamina, metdilazina, clemizol, difenilpiralina, metoxifenamina, astemizol, amlexanox, ibudilast, ebastina, hidrocloruro de azelastina, hidrocloruro de ozagrel, oxatomida, cromoglicato sódico, seratrodast, tazanolast, terfenadina, tosilato de suplatast, tranilast, difumarato de emedastina, fumarato de ketotifen, hidrato de pranlukast, perimolast potásico, repirinast y sus sales, y el inhibidor de resorción ósea es ácido aminometilenbifosfórico, y donde la superficie de las nanocápsulas está recubierta con quitosano, pululano o dextrano que tiene un peso molecular de 2.000 a 200.000

CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere al uso de i) una sustancia fisiológicamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en un analgésico, un agente antiinflamatorio, un medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD), un inhibidor de la 5 degradación de cartílago, un inmunomodulador, un inmunosupresor, un agente antialérgico, un inhibidor de resorción ósea y un antioxidante, y ii) un polímero biocompatible que permite una liberación sostenida de la sustancia fisiológicamente activa, para la preparación de una preparación de nanocápsulas para administración intramuscular para el tratamiento de un trastorno intra-articular, 10 en el que las nanocápsulas tienen un diámetro de partícula promedio de 0,05 µm a 0,45 µm donde: el analgésico se selecciona del grupo que consiste en metil salicilato, ácido flufenámico, sulpirina, morfina, petidina, tartrato de levorfanol, aspirina, fenacetina, sasapirina, salicilamida y sus sales; el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, triamcinolona, triamcinolona acetonida, halopredona, parametasona, hidrocortisona, prednisolona, metil prednisolona, betametasona y sus sales; 15 y el DMARD se selecciona del grupo que consiste en auranofin, tiomalato sódico de oro, metotrexato, bucilamina, D-penicilamina, lobenzarit disódico, actarit y sulfasalazina; y el inhibidor de la degradación de cartílago se selecciona del grupo que consiste en marimastat, TIMP, colagenasa, estromelisina, elastasa y catepsina G; y 20 el inmunomodulador y el inmunosupresor se seleccionan del grupo que consiste en hidrato de tacrolimus, ciclosporina, azatioprina, hidrocloruro de gusperimus y mizoribina; y el agente antialérgico se selecciona del grupo que consiste en difenhidramina, clorfeniramina, tripelenamina, metdilazina, clemizol, difenilpiralina, metoxifenamina, astemizol, amlexanox, ibudilast, ebastina, hidrocloruro de azelastina, hidrocloruro de ozagrel, oxatomida, cromoglicato sódico, seratrodast, tazanolast, terfenadina, tosilato de 25 suplatast, tranilast, difumarato de emedastina, fumarato de ketotifen, hidrato de pranlukast, perimolast potásico, repirinast y sus sales, y el inhibidor de resorción ósea es ácido aminometilenbifosfórico, y donde la superficie de las nanocápsulas está cubierta con quitosano, pululano o dextrano que tiene un peso molecular de 2.000 a 200.000. ANTECEDENTES 30 Convencionalmente, como terapia para la artrosis que implica la artritis y la artritis reumatoidea, se conoce la terapia local de agentes antiinflamatorios inyectables eficaces contra estas enfermedades directamente en las cavidades articulares. Si bien dicha terapia posee la desventaja de provocar dolor a los pacientes en el momento de la inyección, la terapia tiene un efecto extremadamente bajo en todo el cuerpo y tiene la ventaja de ser un tratamiento local de los 35 sitios directos de dolor. Se ha demostrado que exhibe una eficacia farmacológica evidentemente superior que las terapias con medicamentos de administración oral. No obstante, ya que la terapia local se realiza con el uso de preparaciones para inyección (inyecciones) preparadas disolviendo o suspendiendo los medicamentos en disolución acuosa para inyección o en líquido oleoso para inyección, los medicamentos desaparecen rápidamente de las cavidades articulares que son los sitios de 40 administración. Además, en vista de la seguridad de los pacientes, un ciclo terapéutico dura aproximadamente una semana como máximo. Por consiguiente, se desea el desarrollo de preparaciones para inyección articular de liberación sostenida o de larga duración en vista de la duración del efecto y de la calidad de vida.

Por ejemplo, S. S. Davis et al. han propuesto un intento de administrar a articulaciones de rodilla de conejos un corticoide que es microencapsulado con el uso de albúmina de suero de conejo como vehículo de soporte (J. Pharm. Pharmacol., 39, 290-295, (1987)). Esta referencia describe que si bien se cumple la prolongación de la eficacia del fármaco, deberían realizarse más estudios ya que las microcápsulas son absorbidas por los macrófagos debido a sus tamaños y causan daño a los tejidos debido a sus materiales, y demás. 5 Asimismo, Mizushima, Hoshi et. al. han desarrollado una diversidad de preparaciones suspendidas en esteroides (suspensiones de cristales de medicamentos) (Arzneim. Forsch/Drug Res., 30,(I)., Núm. 2, (1980); Nippon Rinsho, 47, (6), 1302-1307, (1989.)). Se ha descrito que estas preparaciones presentan buenos resultados, proporcionando liberación sostenida de los medicamentos localmente. En especial, algunas de estas preparaciones se utilizan en situaciones médicas prácticas y tienen buena reputación como preparaciones que ofrecen una mejor 10 calidad de vida. Sin embargo, en el último tiempo un problema de dolor inducido por los cristales de estas preparaciones en las cavidades articulares está siendo especialmente considerado. Es decir, los medicamentos para el tratamiento también actúan como sustancias extrañas e inducen daño o dolor en los sitios articulares, permaneciendo en las cavidades articulares durante mucho tiempo sin disolverse. 15 La causa del dolor inducido por los cristales no está clara. Pero, ya que la inducción del dolor no se ha observado con tanta frecuencia con las preparaciones de disoluciones convencionales, se supone o se señala que las propiedades físico-químicas de las partículas de los medicamentos, es decir, el diámetro y la forma de las partículas y demás, se relacionan en gran medida con la inducción, además de las propiedades de las partículas de medicamentos en suspensiones, es decir, bioincompatibilidad de las partículas suspendidas, dosis y similares. A su 20 vez, se considera que la existencia prolongada de los cristales de medicamentos en las cavidades articulares también provoca daño acumulado al tejido. Bajo estas circunstancias, existe una necesidad cada vez mayor de una preparación para inyección articular segura que tenga una propiedad duradera y que no ocasione dolor a los pacientes. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 25 Los inventores de la presente invención han realizado estudios intensivos con el fin de desarrollar una preparación de larga duración para el tratamiento de la artritis, que no tenga el problema del dolor inducido por los cristales para reducir el dolor en un paciente. Es decir, los inventores han considerado que podría ser posible diseñar una preparación adecuada disponiendo una suspensión de partículas finas biocompatibles que contengan un medicamento en una cavidad 30 articular, y han realizado investigaciones sobre los siguientes factores necesarios: (1) una base biocompatible adecuada para constituir nanocápsulas que contengan un medicamento; (2) propiedades que las nanocápsulas deberían tener para evitar daño al tejido; (3) una fórmula de preparación adecuada para liberar los medicamentos desde las nanocápsulas continuamente; y similar, 35 finalmente lograr la presente invención que se refiere a una preparación segura que no ha existido hasta el momento y que puede exhibir una propiedad de larga duración y reducir el dolor de los pacientes. De acuerdo con la presente invención, se provee una preparación de nanocápsulas de administración intra-articular para el tratamiento de un trastorno intra-articular que comprende una sustancia fisiológicamente activa y un polímero biocompatible, permitiendo la liberación sostenida de la sustancia fisiológicamente activa. 40 BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 es una representación gráfica que muestra los resultados de la liberación de los medicamentos encapsulados contenidos en las preparaciones de acuerdo con la presente invención; La Fig. 2 es una representación gráfica que muestra cambios con el transcurso del tiempo en la cantidad de un medicamento que permanece en un saco de aire y la cantidad del medicamento eluido o disuelto en el saco de 45 aire cuando se administra una muestra que contiene las nanocápsulas (LA/GLA = 75/25, PM = 20,000) de acuerdo con la presente invención al saco de aire;

La Fig. 3 es una representación gráfica que muestra la inflamación articular de las rodillas con el tiempo después de una inyección de refuerzo en modelos de artritis adyuvante de conejo a los que se les administra una muestra que contiene las nanocápsulas (LA/GLA = 75/25, PM = 20,000) de acuerdo con la presente invención; y La Fig. 4 es una representación gráfica que muestra la temperatura de la piel superficial de las rodillas con el tiempo después de una inyección de refuerzo en modelos de artritis adyuvante de conejo a los que se les 5 administra una muestra que contiene las nanocápsulas (LA/GLA = 75/25, PM = 20,000) de acuerdo con la presente invención. MODO ÓPTIMO DE REALIZAR LA INVENCIÓN...

1. Uso de i) una sustancia fisiológicamente activa seleccionada del grupo que consiste en un analgésico, un agente antiinflamatorio, un DMARD, un inhibidor de la degradación de cartílago, un inmunomodulador, un inmunosupresor, un agente antialérgico, un inhibidor de resorción ósea y un antioxidante, y ii) un polímero biocompatible que permite una liberación sostenida de la sustancia fisiológicamente activa, 5 para la preparación de una nanocápsula para administración intra-articular para el tratamiento de un trastorno intra-articular, en el que las nanocápsulas tienen un diámetro de partícula promedio de 0,05 µm a 0,45 µm, donde: el analgésico se selecciona del grupo que consiste en metil salicilato, ácido flufenámico, sulpirina, morfina, petidina, tartrato de levorfanol, aspirina, fenacetina, sasapirina, salicilamida y sus sales; el agente antiinflamatorio se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, triamcinolona, triamcinolona 10 acetonida, halopredona, parametasona, hidrocortisona, prednisolona, metil prednisolona, betametasona y sus sales; y el DMARD se selecciona del grupo que consiste en auranofin, tiomalato sódico de oro, metotrexato, bucilamina, D-penicilamina, lobenzarit disódico, actarit y sulfasalazina; y el inhibidor de la degradación de cartílago se selecciona del grupo que consiste en marimastat, TIMP, colagenasa, 15 estromelisina, elastasa y catepsina G; y el inmunomodulador y el inmunosupresor se seleccionan del grupo que consiste en hidrato de tacrolimus; citosporina, azatioprina, hidrocloruro de gusperimus y mizoribina; y el agente antialérgico se selecciona del grupo que consiste en difenilhidramina, clorfeniramina, tripelenamina, metdilazina, clemizol, difenilpiralina, metoxifenamina, astemizol, amlexanox, ibudilast, ebastina, hidrocloruro de 20 azelastina, hidrocloruro de ozagrel, oxatomida, cromoglicato sódico, seratrodast, tazanolast, terfenadina, tosilato de suplatast, tranilast, difumarato de emedastina, fumarato de ketotifen, hidrato de pranlukast, perimolast potásico, repirinast y sus sales, y el inhibidor de resorción ósea es ácido aminometilenbifosfórico, y donde la superficie de las nanocápsulas está recubierta con quitosano, pululano o dextrano que tiene un peso molecular de 2.000 a 200.000. 25 2. El uso según la reivindicación 1, en el que el polímero biocompatible es un polímero biodegradable. 3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el polímero biocompatible es un homopolímero, copolímero o una mezcla de ambos que se obtiene a partir de un monómero seleccionado del grupo que consiste en ácido láctico, ácido glicólico, ácido butírico, ácido hidroxibutírico y ácido oxálico, que tiene un peso molecular de 2.000 a 500.000. 30 4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la sustancia fisiológicamente activa está contenida en las nanocápsulas en una relación de 0,01% a 75% (p/p). 5. El uso según la reivindicación 4, en el que la sustancia fisiológicamente activa está contenida en las nanocápsulas en una relación de 0,01% a 20% (p/p). 6. El uso según la reivindicación 4 ó 5, en el que el polisacárido de alto peso molecular adherente al 35 organismo está dentro del intervalo de 0,001% y 10% (p/p) con respecto a las nanocápsulas. 7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la preparación de nanocápsulas tiene la forma de una inyección para preparar antes de usar, que comprende las nanocápsulas y agua destilada para inyección.

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