Un parche analgésico anti-inflamatorio que comprende como componentes de formulación externa 0,

1 a 5,0% en peso de Loxoprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 0,5 a 80% en peso de agua, 0,5 a 5% en peso de crotamitón y 3 a 30% en peso de un polímero soluble en agua, en base al peso total de la 5 formulación externa

Campo técnico

La presente invención se refiere a una formulación externa analgésica anti-inflamatoria que contiene Loxoprofeno o su sal farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo.

Antecedentes de la técnica

El documento EP 0 607 434 A1 desvela un parche analgésico antiflogístico para uso terapéutico que comprende un fármaco analgésico antiflogístico no esteroideo tal como Loxoprofeno, l-mentol como disolvente y un derivado de éster de colofonia.

Una sal sódica de Loxoprofeno (nombre formal: ácido 2-[p-(2-oxociclopentilmetil)fenil]propiónico), conocido de otro modo como Loxoprofeno sódico, presenta una eficacia excelente como agente anti-inflamatorio no esteroideo de tipo ácido fenilpropiónico y se usa extensamente como medicina para uso interno bajo el nombre comercial de "Loxonin."

A propósito, Loxoprofeno sódico es un profármaco. Cuando se administra de manera correcta se metaboliza en el cuerpo en forma trans-OH (nombre formal: ácido 2-[p-(trans-2-hidroxiciclopentilmetil)fenil]propiónico), que presenta excelentes actividades anti-inflamatorias, como se conoce en la técnica [Matsuda et al. Japanese Journal of Inflammation, Vol. 2, No. 3, Verano, págs. 263 a 266 (1.983)]. Una enzima (una enzima reductora de cetona) que se asocia con este metabolismo, existe principalmente en el hígado y el riñón [Tanaka et al., Japanese Journal of Inflammation, Vol. 3, No. 2, Primavera, págs. 151 a155 (1.983)], y la forma trans-OH se sabe que presenta actividad inhibitoria contra la ciclooxigenasa, una enzima productora de prostaglandina, aproximadamente 80 veces tan potente como el Loxoprofeno sódico [Matsuda et al. Japanese Journal of Inflammation, Vol. 2, No. 3, Verano, págs. 263 a 266 (1.983)]. De acuerdo con esto, se ha entendido que el Loxoprofeno sódico debe pasar por el hígado o el riñón, donde es activado, antes de que el Loxoprofeno sódico pueda presentar sus excelentes actividades analgésicas antiinflamatorias.

Así, cuando se usa Loxoprofeno sódico como formulación externa, no se debería tratar de la misma manera que los analgésicos anti-inflamatorios, tales como indametacina, ibuprofeno y cetoprofeno, en cuyo caso el propio fármaco proporciona un efecto farmacológico.

Sin embargo, hasta ahora, se han presentado muchas solicitudes de patente para formulaciones externas que contienen un analgésico anti-inflamatorio como ingrediente activo, en particular, para bases para formulaciones externas y algunas de ellas citan un analgésico anti-inflamatorio como un ejemplo de un ingrediente activo que está contenido en la formulación o que se puede añadir a la base y además algunas de ellas citan el Loxoprofeno sódico como ejemplo específico del analgésico anti-inflamatorio. La mayoría de estas solicitudes, sin embargo, simplemente citan el Loxoprofeno como un simple ejemplo del analgésico anti-inflamatorio en la memoria descriptiva. Aunque algunas de estas solicitudes de patente se refieren a crotamitón como ejemplo de disolvente para ingredientes activos, que es una de las características constituyentes de la presente solicitud, ninguna de las solicitudes, de hecho, desvela específicamente una formulación que contenga Loxoprofeno y crotamitón.

El documento EP 0 276 561 desvela composiciones farmacéuticas anti-inflamatorias/analgésicas tópicas para uso en forma de cinta que contiene piroxicam como ingrediente activo esencial. Se menciona el crotamitón como disolvente orgánico aprótico adecuado. Los parches analgésicos anti-inflamatorios que comprenden ácido 4bifenililacético y crotamitón se describen en los documentos EP 0 436 217 A2 y JP 04321624 A.

Por otra parte, con especto al Loxoprofeno y su sal sódica, la formulación externa se desvela concretamente en la

(1) solicitud de patente japonesa abierta al público para consulta Nº Hei 4-99719, (2) solicitud de patente japonesa abierta al público para consulta Nº Hei 8-165251 y la (3) solicitud de patente japonesa abierta al público para consulta Nº Sho 57-4919.

(1) es una invención sobre una base novedosa que contiene un cierto tipo de éster de ácido graso y alcoholes polihídricos e intenta aumentar la velocidad a la que el ingrediente activo permea por la piel y se prepara un parche transdérmico cuya base contiene Loxoprofeno sódico como ejemplo.

(2) desvela un disolvente específico, [2-(2-metoxi-1-metiletil)-5-metilciclohexanol] y, una formulación externa que contiene dicho disolvente, se prepara un parche que contiene Loxoprofeno como ejemplo y se evalúa su pegajosidad y seguridad para la piel en los ejemplos de ensayo. Sin embargo, ninguna de las solicitudes de patente se refiere a efectos farmacéuticos del Loxoprofeno sódico en el caso en que se administra en forma de formulación externa.

Además, cuando los presentes inventores prepararon una formulación externa de Loxoprofeno sódico que contiene un éster de ácido graso y un alcohol polihídrico según (1) y la observaron con el paso del tiempo, se depositaron cristales de Loxoprofeno. En general, cuando se prepara una formulación externa de un cierto compuesto, se añade un disolvente para evitar la cristalización y deposición del ingrediente activo. La selección de un disolvente óptimo es un elemento importante para el diseño de una formulación. Dependiendo del tipo de disolvente seleccionado, puede ocurrir una liberación disminuida del ingrediente activo de la base y una transferencia disminuida de él a la parte afectada debido a la insuficiente disolución del fármaco, fracasando de ese modo en proporcionar suficientes efectos terapéuticos. En otras palabras, no se puede esperar que un disolvente que sea óptimo para un ingrediente activo particular sea óptimo también para otros ingredientes activos.

Por otra parte, la solicitud de patente japonesa abierta al público para consulta Nº Sho 57-4919 (la mencionada anteriormente (3)) desvela, en ejemplos de ensayo, los efectos farmacológicos como formulaciones externas de una disolución de Loxoprofeno en aceite de crotón y una pomada obtenida añadiendo simplemente Loxoprofeno sódico a Plastibase 50W. El aceite de crotón, sin embargo, es una sustancia tóxica que se usa como irritante y cocarcinógeno en la investigación del cáncer [THE MERCK INDEX, doceava edición, págs. 2.665] para que no sea apropiado mezclar tal sustancia en una medicina. Además, la eficacia de una formulación que comprende una combinación de Loxoprofeno sódico y Plastibase 50W no presenta dependencia de la dosis.

Divulgación de la invención

Problemas que se tienen que resolver por la invención

Como se describió anteriormente, el Loxoprofeno es un profármaco, es su forma trans-OH, un metabolito activo, quien presenta fuertes actividades analgésicas anti-inflamatorias y la enzima que sirve para convertir el Loxoprofeno en un metabolito activo existe principalmente en el hígado y el riñón. Por lo tanto, los presentes autores supusieron que para administración tópica, la absorción transcutánea de forma trans-OH de Loxoprofeno permite que se mantenga la forma trans-OH en el sitio aplicado en una cantidad mayor para conseguir unas excelentes actividades analgésicas anti-inflamatorias que la absorción transcutánea de Loxoprofeno. Sin embargo, los ensayos por los presentes inventores sobre la forma trans-OH para su absorción transcutánea revelaron que la forma trans-OH se podía absorber con mucha dificultad.

Como resultado de la intensa investigación sobre formulación externa analgésica anti-inflamatoria que contiene Loxoprofeno sódico como ingrediente activo, los presentes inventores han encontrado que: (i) el Loxoprofeno como tal presenta una permeabilidad superior por la piel para la forma trans-OH, que es un metabolito activo, de manera que la administración transcutánea permite que se acumule una cantidad suficiente de Loxoprofeno en la piel y que

(ii) si se retiene una cantidad suficiente de Loxoprofeno en la piel durante un periodo de tiempo prolongado, se transforma sorprendentemente por la enzima reductora de cetona en la forma trans-OH incluso en la piel y se puede mantener en la misma una cantidad eficaz de forma trans-OH. Con respecto al problema anterior de la formulación de Loxoprofeno, los presentes inventores han encontrado que el uso de crotamitón como disolvente evita que se deposite el Loxoprofeno en forma de cristal, proporcionando de ese modo una formulación externa de Loxoprofeno que presente alta estabilidad y que no muestre irritación de la piel. Es decir, mezclar crotamitón como disolvente en una formulación externa de Loxoprofeno... [Seguir leyendo]

1. Un parche analgésico anti-inflamatorio que comprende como componentes de formulación externa 0,1 a 5,0% en peso de Loxoprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 0,5 a 80% en peso de agua, 0,5 a 5% en peso de crotamitón y 3 a 30% en peso de un polímero soluble en agua, en base al peso total de la

5 formulación externa.

2. El parche analgésico anti-inflamatorio según la reivindicación 1, que comprende además 0,5 a 80% en peso de un acelerador de permeación de la piel en base al peso total de la formulación externa.

3. El parche analgésico anti-inflamatorio según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende además 5-60% en peso de un humectante en base al peso total de la formulación externa.

10 4. El parche analgésico anti-inflamatorio según la reivindicación 3, en el que el contenido del humectante es 10-45% en peso del peso total de la formulación externa.

5. El parche analgésico anti-inflamatorio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el contenido en crotamitón es 1 a 2% en peso del peso total de la formulación externa.

6. El parche analgésico anti-inflamatorio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el contenido

15 en Loxoprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es 0,15-2% en peso del peso total de la formulación externa.

7. El parche analgésico anti-inflamatorio según la reivindicación 6, en el que el contenido en Loxoprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es 0,5-2% en peso del peso total de la formulación externa.

8. El parche analgésico anti-inflamatorio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el contenido 20 en polímero soluble en agua es 5-20% en peso del peso total de la formulación externa.

9. Un procedimiento para producir un parche analgésico anti-inflamatorio, en el que la formulación externa del parche analgésico anti-inflamatorio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 es extiende sobre un soporte y se aplica una película de despegue sobre la formulación externa sobre una cara de la superficie opuesta al soporte.