PREPARACIÓN DE LIBERACIÓN SOSTENIDA DE UN COMPUESTO MACRÓLIDO COMO TACROLIMUS.

Preparación de liberación sostenida de un compuesto macrólido como tacrolimus Campo técnico La presente invención se refiere a una formulación que contiene un compuesto macrólido de fórmula (I) a continuación y que está dotada de una capacidad de liberación sostenida extremadamente excelente, para su uso en el campo médico. Antecedentes de la invención Se ha preparado una formulación oral de uno de los compuestos macrólidos, concretamente tacrolimus con una actividad inmunosupresora útil, como composiciones en dispersión sólida, que posee una caracterización de liberación rápida, usando polímeros tales como hipromelosa y un disgregante (véase por ejemplo el documento EP 0 240 773). Debido a la presencia de un disgregante en la misma, es una formulación de liberación rápida. Se la ha valorado mucho en el campo clínico debido a su alta absorbabilidad. Alternativamente, en la práctica clínica, se ha esperado la aparición de una formulación oral de tacrolimus con una acción suficientemente prolongada y una excelente absorbabilidad oral. Sin embargo, el estado de la técnica para un experto en la técnica es que la absorbabilidad de un agente farmacéuticamente activo administrado por vía oral en forma de una formulación de liberación sostenida generalmente está reducida y/o que se observa una variación no despreciable de la absorbabilidad. Los inventores de la invención han llevado a cabo muchas investigaciones. Por consiguiente, los inventores han inventado formulaciones de liberación sostenida de compuestos macrólidos, cuyo representante es tacrolimus, caracterizadas porque el compuesto macrólido se absorbe excelentemente por vía oral y/o porque se suprime la variación de su absorbabilidad. Descripción de la invención ES 2 367 294 T3 La presente invención se refiere a una formulación de liberación sostenida del compuesto macrólido de fórmula (I) a continuación, en la que la disolución del compuesto macrólido es con liberación sostenida. Es un objeto de la invención proporcionar una formulación de liberación sostenida del compuesto macrólido de fórmula (I) a continuación, en la que el tiempo (T63,2%) requerido para que se disuelva el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido es de 0,7 a 15 horas, tal como se mide según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas, 50 rpm) usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005%, ajustada a pH 4,5, en la que el compuesto macrólido se define según la reivindicación 1, en la que la formulación comprende un polvo fino de un compuesto macrólido caracterizado por una distribución de diámetro de partícula dentro del intervalo de 0,1~50 µm y/o un diámetro de partícula medio dentro del intervalo de 0,2~20 µm para su uso en la formulación de liberación sostenida anteriormente mencionada. El valor de T63,2% tal como se determina mediante la prueba de disolución según esta invención puede estimarse a partir de la curva de liberación construida representando gráficamente los datos de prueba en papel milimetrado. Sin embargo, el perfil de liberación de un fármaco puede analizarse generalmente ajustando los datos de la prueba de disolución a un modelo de liberación y un método de este tipo también puede usarse en el cálculo de dicho valor de T63,2%. El modelo para el ajuste que puede usarse incluye el modelo lineal o de primer orden, el modelo de orden cero, el modelo de raíz cúbica, etc. tal como se describe en Yamaoka, K. &  Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, pág. 138, pero como modelo mediante el que pueden expresarse todos los tipos de patrones de liberación con la mayor validez, se conoce la función de Weibull, que se describe en libro anterior y en L. J. Leeson & J. T. Carstensen (ed.): Release of Pharmaceutical Products (American Pharmaceutical Society) (Chizin Shokan), págs. 192­195. La función de Weibull es una función tal que puede expresarse la tasa de disolución (%) en el tiempo (T) mediante la siguiente ecuación: Tasa de disolución (%) = Dmáx x {1­exp[­((T­Ti) n )/m]} en la que Dmáx representa la tasa de disolución máxima en el tiempo infinito, m es un parámetro de escala que representa la velocidad de disolución; n es un parámetro de forma que representa la forma de la curva de disolución, Ti es un parámetro de posición que representa el periodo de retardo hasta el inicio de la disolución, y puede expresarse la característica de disolución de un producto farmacéutico usando esos parámetros en combinación. Con el fin de ajustar los datos de la prueba de disolución a la función de Weibull y calcular los parámetros respectivos, se usa el método de mínimos cuadrados no lineal descrito en Yamaoka, K. & Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, pág. 40, mencionado anteriormente. Más particularmente, los parámetros se determinan en el punto de tiempo en el que la suma de los cuadrados de las diferencias entre los 2 ES 2 367 294 T3 valores calculados mediante la ecuación anterior y los valores medidos en cada punto de tiempo es mínima y la curva de disolución calculada por medio de la ecuación anterior usando esos parámetros es la curva que sí representa lo más fielmente los valores medidos. Ahora se explica el significado de cada parámetro de la función de Weibull. Dmáx (tasa de disolución máxima) es la tasa de disolución máxima en el tiempo infinito tal como se mencionó anteriormente y generalmente el valor de Dmáx es preferiblemente lo más cercano posible al 100 (%). m (parámetro de escala) es un parámetro que representa la velocidad de disolución de un producto farmacéutico, y cuanto menor es el valor de m, mayor es la velocidad de disolución y, de manera similar, cuanto mayor es el valor de m, menor es la velocidad de disolución. n (parámetro de forma) es un parámetro que representa la forma de una curva de disolución. Cuando el valor de n es 1, puede escribirse la función de Weibull como tasa de disolución (%) = Dmáx x {1­exp[­(T­Ti)/m]}, y puesto que esto es equivalente a la cinética de primer orden, la curva de disolución es lineal. Cuando el valor de n es menor de 1, la curva de disolución forma una meseta. Cuando el valor de n es mayor de 1, prevalece una curva de disolución sigmoidea. Ti (parámetro de posición) es un parámetro que representa el periodo de retardo hasta el inicio de la disolución. También puede caracterizarse la formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto macrólido de fórmula (I) según esta invención por medio de dicha función de Weibull. Por tanto, puede implementarse la formulación de liberación sostenida objetivo estableciendo Dmáx (tasa de disolución máxima) en el 80% o más, preferiblemente el 90% o más, más preferiblemente el 95% o más, m (parámetro de escala) en de 0,7~20, preferiblemente de 1~12, más preferiblemente de 1,5~8, n (parámetro de forma) en de 0,2~5, preferiblemente de 0,3~3, más preferiblemente de 0,5~1,5, y Ti (parámetro de posición) en de 0~12, preferiblemente de 0~8, y más preferiblemente de 0~4. El valor encontrado sustituyendo los valores paramétricos de m y n de la función de Weibull anterior en el término m 1/n representa el tiempo en el que el 63,2% de la cantidad máxima de disolución del principio activo se libera desde la formulación (T63,2%). Es decir, T63,2% (h) = m 1/n . Puede evaluarse la característica de liberación de la formulación de liberación sostenida de esta invención mediante la prueba de disolución, método 2 (método de paletas, 50 rpm) de la JP  XIII usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005% ajustada a pH 4,5. En la formulación de liberación sostenida que comprende un compuesto macrólido de fórmula (I) según esta invención, el tiempo (T63,2%) en el que se libera desde la formulación el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido que va a disolverse es de 0,7~15 horas. En el pasado, aunque ya se ha producido la formulación de liberación rápida que comprende un compuesto macrólido, nunca se ha producido ninguna formulación de liberación sostenida, cuyo T63,2% sea de 0,7~15 horas y que sea bastante útil en la práctica clínica. La presente invención lo consiguió por primera vez. Si el valor de T63,2% es más corto que 0,7 horas, la eficacia del compuesto macrólido tras la administración oral no será suficientemente sostenida. Cuando la formulación tiene un valor de T63,2% mayor de 15 horas, la liberación del principio activo se retardará de modo que el principio activo se eliminará del organismo antes de que se alcance la concentración sanguínea eficaz, siendo por tanto inadecuada como formulación de esta invención. Cuando T63,2% es de... [Seguir leyendo]

1. Formulación de liberación sostenida de un compuesto macrólido, en la que el tiempo (T63,2%) requerido para que se disuelva el 63,2% de la cantidad máxima del compuesto macrólido es de 0,7 a 15 horas, tal 5 como se mide según la Farmacopea Japonesa, 13ª edición, prueba de disolución, n.º 2 (método de paletas, 50 rpm) usando una disolución de prueba que es una disolución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 0,005% ajustada a pH 4,5, en la que el compuesto macrólido es un compuesto (I) tricíclico representado por la fórmula general (I) o 10 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 1 2 3 4 5 6 en la que cada una de las parejas adyacentes de R y R , R y R , y R y R independientemente (a) son dos átomos de hidrógeno adyacentes, pero R 2 también puede ser un grupo alquilo o (b) pueden formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos; 20 R 7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo alcoxilo, o un grupo oxo junto con R 1 ; R 8 y R 9 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; 25 R 10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo; X es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de 30 hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula ­CH2O­; Y es un grupo oxo, (un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo), (un átomo de hidrógeno y un átomo de 11 12 13 hidrógeno), o un grupo representado por la fórmula N­NR R o N­OR ; 11 12 35 R y R son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo; 13 14 15 16 17 18 19 22 23 R , R , R , R , R , R , R , R y R son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R 24 es un sistema de anillos opcionalmente sustituidos que puede contener uno o más heteroátomos; n es un número entero de 1 ó 2; y ES 2 367 294 T3 10 23 45 además de las definiciones anteriores, Y, R y R , junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno, de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un alquilo, un hidroxilo, un alcoxilo, un bencilo, un grupo de fórmula ­CH2Se(C6H5), y un alquilo 13 sustituido con uno o más grupos hidroxilo, que comprende un polvo fino del compuesto (I) que se caracteriza por una distribución de diámetro de partícula dentro del intervalo de 0,1 a 50 µm y/o un diámetro de partícula medio dentro del intervalo de 0,2 a 20 µm. 2. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende un fino polvo del compuesto (I) que se caracteriza por una distribución de diámetro de partícula dentro del intervalo de 1 a 10 µm y/o un diámetro de partícula medio de 3 µm. 3. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que los compuestos (I) son aquéllos, en 3 4 5 6 los que cada una de las parejas adyacentes de R y R o R y R forman independientemente otro enlace formado entre los átomos de carbono a los que están unidos; cada uno de R 8 y R 23 es independientemente un átomo de hidrógeno; R 9 es un grupo hidroxilo; R 10 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo alilo; X es (un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno) o un grupo oxo; Y es un grupo oxo; 14 15 16 17 18 19 22 cada uno de R , R , R , R , R , R y R es un grupo metilo; 24 20 21 R es un grupo 3­R ­4­R ­ciclohexilo, en el que R 20 es hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo oxo, o un grupo ­OCH2OCH2CH2OCH3, y R 21 es hidroxilo, ­OCN, un grupo alcoxilo, un heteroariloxilo que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados, un grupo ­OCH2OCH2CH2OCH3, un grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxilo, un grupo azido, p­toliloxitiocarboniloxilo, o R 25 R 26 CHCOO­, en el que R 25 es amino protegido o hidroxilo protegido opcionalmente, y R 26 es hidrógeno o metilo, o 20 21 R y R forman juntos un átomo de oxígeno en un anillo de epóxido; y n es un número entero de 1 ó 2. ES 2 367 294 T3 4. Formulación de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el compuesto (I) es tacrolimus o su hidrato. 5. Formulación de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que está en forma de polvo, polvo fino, gránulo, comprimido o cápsula. 6. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 1,0 a 12 horas. 7. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 1,3 a 8,2 horas. 8. Formulación de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que el tiempo (T63,2%) es de 2 a 5 horas. 14