Procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

que comprende hacer reaccionar una mezcla de un compuesto de Fórmula IVa y un compuesto de Fórmula IVb, y opcionalmente un compuesto de Fórmula IVc, con un compuesto de Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en presencia de una base y un agente reductor, y opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase, y además, opcionalmente, convertir el compuesto de Fórmula II en un sal farmacéuticamente aceptable

SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad bajo el Título 35 § 119(e) de la solicitud provisional US No. 60/603.606, presentada el 23 de Agosto de 2004, cuyos contenidos se incorporan a la presente memoria, por referencia. 5

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a procedimientos de preparación de irbesartán y sus productos intermedios. El irbesartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II y es útil para el tratamiento de trastornos asociados con la angiotensina II.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 10

El irbesartán es un potente antagonista de los receptores de la angiotensina II, de acción prolongada, que es especialmente útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como hipertensión o fallo cardíaco. El irbesartán tiene la estructura siguiente:

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y es descrito por Bemhart et al., en la patente US No. 5.270.317, que se incorpora a la presente memoria, por 20 referencia.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a diversos procedimientos de preparación de irbesartán y sus productos intermedios, tal como se indica en las reivindicaciones adjuntas.

Un aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto útil en la 25 síntesis de irbesartán, que tiene la Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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que comprende hacer reaccionar una mezcla de un compuesto de Fórmula IVa y un compuesto de Fórmula IVb, y opcionalmente un compuesto de Fórmula IVc,

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con un compuesto de Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

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en presencia de una base y un agente reductor, y opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase; y opcionalmente, convertir el compuesto de Fórmula II a una sal farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula I (irbesartán), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a partir del compuesto de Fórmula II. 10

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DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

ABREVIATURAS

HPLC: cromatografía líquida de alta presión 20

MTBAC: cloruro de metil-n-tributil amonio

MTBE: éter metil terc-butílico

IPA: alcohol isopropílico

NBS: N-bromosuccinimida

DEFINICIONES 25

El término “alquilo” o “alq” se refiere a un radical alcano (hidrocarburo), de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos “alquilo” de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutil pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. El término “alquilo C1-C6” se refiere a un radical alcano (hidrocarburo), de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, 30 propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo.

El término “catalizador de transferencia de fase” se refiere a una pequeña cantidad de un agente químico que mejora la velocidad de una reacción entre especies químicas localizadas en fases diferentes (líquidos inmiscibles o sólido y líquido) extrayendo uno de los reactivos, más normalmente un anión, a través del interfaz a la otra fase de manera que la reacción puede continuar. Estos catalizadores incluyen sales de fosfonio y amonio cuaternario (por 35 ejemplo, sales de tetraalquilamonio, en las que alquilo puede ser igual o diferente), o agentes que forman compuestos con cationes inorgánicos (por ejemplo, éteres corona y otros criptandos). El catión catalizador no se consume en la reacción, aunque sí ocurre un intercambio de aniones.

Los compuestos de la presente invención pueden formar sales que están también dentro del alcance de la presente invención. La referencia a los compuestos de las Fórmulas I a V, en la presente memoria, se entiende que 40 incluye la referencia a sus sales, si no se indica lo contrario. El término “sal” o “sales”, tal como se emplea en la presente memoria, indica sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, cuando un compuesto contiene tanto una fracción básica, tal como, pero sin limitarse a, piridina o imidazol, como una fracción ácida, tal como, pero sin limitarse a, ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones (“sales internas”) y las mismas están incluidas en el término “sal” o “sales”, tal como se usa en la presente memoria. Son preferentes las sales 45

farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son también útiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación, que pueden ser empleadas durante la preparación. Las sales de los compuestos se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar esos compuestos con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. 5

Los compuestos de la presente invención pueden formar sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición de ácido a modo de ejemplo incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, 10 hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidrato, hidroxietanosulfonatos (por ejemplo, 2-hidroxietanosulfonatos), lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonates (por ejemplo, 2-naftalenosulfonates), nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (por ejemplo, 3-fenilpropionatos), fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, tales como tosilatos, undecanoatos y similares. 15

Los compuestos de la presente invención pueden formar también sales con una diversidad de bases inorgánicas. Las sales básicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas), tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glicamidas, t-butil aminas, y sales con 20 aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otras. 25

También se contemplan en la presente memoria profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término “profármaco”, tal como se emplea en la... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

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que comprende hacer reaccionar una mezcla de un compuesto de Fórmula IVa y un compuesto de Fórmula 10 IVb, y opcionalmente un compuesto de Fórmula IVc,

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**(Ver fórmula)**

con un compuesto de Fórmula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

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en presencia de una base y un agente reductor, y opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase, y además, opcionalmente, convertir el compuesto de Fórmula II en un sal farmacéuticamente aceptable. 25

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho agente reductor es fosfito de dialquilo.

3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula V es la sal de HCl.

4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que al menos una base acuosa es 30 usada en presencia de dicho catalizador de transferencia de fase.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicha base acuosa es KOH acuoso, NaOH acuoso o LiOH acuoso, dicho catalizador de transferencia de fase es cloruro de tetra-alquilamonio, dicho agente reductor es fosfito de dialquilo, y dicha sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula V es la sal de HCl.

6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicho cloruro de tetra-alquilamonio es cloruro de 35 metil-tri-n-butil amonio y dicho fosfito de dialquilo es fosfito de dietilo.

7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de Fórmula II es cristalizado a partir de al menos un solvente seleccionado de entre éter metil terc-butílico e isopropanol.

8. El procedimiento según la reivindicación 7, que comprende además lavar el compuesto de Fórmula II con al menos un solvente seleccionado de entre éter metil terc-butílico e isopropanol, y reciclar el solvente lavado 40 para cristalizar el compuesto de Fórmula II, tal como se indica en la reivindicación 7.

9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además convertir el

compuesto de Fórmula II en un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

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10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que la conversión se consigue haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula II con azida de sodio.

11. E procedimiento según la reivindicación 7 ú 8, en el que dicho solvente es éter metil terc-butílico. 10

12. El procedimiento según la reivindicación 7 ú 8, en el que dicho solvente es iso-propanol.