Un dispositivo medico fabricado totalmente o en parte a partir de un polímero aleatorio que comprende de 70 a 76 por ciento en peso de glicolida,

14 a 17 por ciento en peso de épsilon-caprolactona y 9 a 15 por ciento en peso de lactida

CAMPO TÉCNICO

Se describen terpolímeros reabsorbibles de glicolida, lactida y caprolactona polimerizados aleatoriamente. También se describen procesos para elaborar los terpolímeros y artículos quirúrgicos confeccionados totalmente o en parte a partir de tales terpolímeros, incluyendo suturas. 5

ANTECEDENTES

Los dispositivos quirúrgicos bioabsobibles confeccionados a partir de copolímeros derivados de glicolida y épsilon-caprolactona son conocidos en la técnica. Los dispositivos quirúrgicos reabsorbibles de este tipo incluyen suturas quirúrgicas.

Una característica deseable de una sutura bioabsorbible es su capacidad para mostrar y mantener propiedades 10 a la tracción deseadas durante un período de tiempo predeterminado seguido por una rápida reabsorción de la masa de sutura (de aquí en adelante en este documento “pérdida de masa”).

Las suturas reabsorbibles sintéticas son conocidas en la técnica. Suturas multifilamento reabsorbibles tales como las suturas DEXON II (hechas a partir de homopolímero de glicolida y disponible comercialmente de United States Surgical Corporation, North Haven, Connecticut), las suturas VICRYL (hechas a partir de un copolímero de glicolida y 15 lactida y disponible comercialmente de Ethicon, Inc., Sommerville, New Jersey), y las suturas POLYSORB (también hachas a partir de un copolímero de glicolida y lactida y disponible comercialmente de United States Surgical Corporation, North Haven, Connecticut) son conocidas en la industria como suturas reabsorbibles a corto plazo. La clasificación de suturas reabsorbibles a corto plazo se refiere, en general, a suturas quirúrgicas que conservan al menos alrededor del 20 por ciento de su resistencia original a las tres semanas después de su implantación, siendo 20 prácticamente reabsorbida la masa de sutura en el cuerpo dentro de unos 60 a 90 días después de la implantación.

Las suturas reabsorbibles a largo plazo se clasifican, en general, como suturas capaces de conservar al menos alrededor del 20 por ciento de su resistencia original durante seis o más semanas después de la implantación, siendo reabsorbida la masa de sutura en el cuerpo dentro de unos 180 días después de la implantación. Por ejemplo, las suturas PDS II (disponibles comercialmente de Ethicon, Inc., Sommerville, New Jersey), son suturas monofilamento 25 reabsorbibles sintéticas que, según los informes, conservan al menos alrededor del 20 al 30 por ciento de su resistencia original seis semanas después de la implantación. No obstante, la PDS II muestra, según se informa, una pérdida de masa mínima hasta 90 días después de la implantación, siendo prácticamente reabsorbida la masa de sutura en el cuerpo unos 180 días después de la implantación. La sutura MAXON (disponible comercialmente de United States Surgical Corporation, North Haven, Connecticut) es otro monofilamento sintético reabsorbible que, según los informes, 30 se ajusta en general a este perfil de reabsorción.

Más recientemente, United States Surgical Corporation ha introducido las suturas monofilamento BIOSYN las cuales muestran buenas flexibilidad, características de manipulación, resistencia del nudo y características de reabsorción similares a las de las suturas multifilamento reabsorbibles a corto plazo disponibles en la actualidad.

Otro intento para proporcionar una sutura monofilamento reabsorbible sintética aceptable dio como resultado 35 MONOCRYL, una sutura fabricada a partir de un copolímero de bloque que contiene glicolida y épsilon-caprolactona, disponible comercialmente de Ethicon, Inc.

Sin embargo, a día de hoy no existen suturas monofilamento reabsorbibles sintéticas las cuales se aproximen a la retención de resistencia, pérdida de masa y módulo de elasticidad de suturas a las que se hace referencia comúnmente en la técnica como suturas “de tripa” o “catgut”. Es bien conocido en la técnica que el término sutura de 40 tripa se refiere a una sutura con base de colágeno de cualquier tipo u origen fabricadas a menudo a partir de intestinos de mamíferos, tales como la capa serosa de los intestinos de bovino o la capa fibrosa submucosa de intestinos de cordero. La suturas de tripa muestran la única combinación de retención de resistencia durante dos semanas y alrededor de 75 días de pérdida de masa al tiempo que mantienen una un módulo de elasticidad y una resistencia a la tracción aceptables; y por ello todavía son ampliamente usadas en cirugía ginecológica. 45

Sería ventajoso proporcionar una sutura reabsorbible sintética que muestre propiedades físicas similares a la sutura de tripa.

Los documentos de patentes de Estados Unidos 5,236,444 y 5,322,925 describen copolímeros de bloque usados para producir sutura, el copolímero comprende un bloque elaborado de glicolida y épsilon-caprolactona y un segundo bloque elaborado de carbonato de trimetileno y glicolida o épsilon-caprolactona. 50

El documento de patente de Estados Unidos 4,605,730 describe un proceso para producir un copolímero de glicolida y épsilon-caprolactona que tiene un modulo de Young de menos de 1.724 MPa y el documento de patente de Estados Unidos 5,713,920 describe dispositivos médicos, tales como suturas, formados a partir de elastómeros bioabsorbibles que comprenden copolímeros aleatorios elaborados de épsilon-caprolactona.

El documento de patente de Estados Unidos Nº 4,700,704 para Jamiolkowski publica que pueden fabricarse 55

suturas a partir de copolímeros aleatorios de glicolida y épsilon-caprolactona y, más específicamente, a partir de copolímeros aleatorios que contienen de 20 a 35 por ciento en peso de épsilon-caprolactona y de 65 a 80 por ciento en peso de glicolida. Además, Jamiolkowski informa de que suturas fabricadas a partir de copolímeros de glicolida/épsilon-caprolactona que contienen más del 35% de caprolactona no pueden ser orientadas para obtener una fibra dimensionalmente estable. Jamiolkowski informa, además, de que algunas suturas fabricadas a partir de copolímeros de 5 glicolida/ épsilon-caprolactona que contienen el 15% de caprolactona tampoco pueden ser orientados para elaborar una fibra dimensionalmente estable. Además, Jamiolkowski también informa de la combinación indeseable de módulo de elasticidad bajo y resistencia a la tracción baja para los copolímeros de glicolida/épsilon-caprolactona con los cuales él fue capaz de fabricar suturas.

Los documentos de patentes de Estados Unidos 4,045,418 y 4,057,537 describen copolímeros aleatorios 10 obtenidos mediante la copolimerización de lactida y épsilon-caprolactona así como terpolímeros obtenidos mediante la polimerización de lactida, épsilon-caprolactona y glicolida. Los copolímeros así como los terpolímeros descritos en los documentos de patentes de Estados Unidos 4,045,418 y 4,057,537 tienen al menos 60% en peso de lactida. Estos copolímeros han sido descritos en la bibliografía como que tienen “un inconveniente importante que ha impedido su uso ampliamente extendido. Aunque se puede interpretar que los copolímeros son literalmente “bioabsorbibles”, la velocidad 15 de reabsorción es tan lenta que hace a los copolímeros prácticamente inútiles para numerosas aplicaciones médicas” (véase el documento de patente de Estados Unidos 5,468,253 en la columna 2, líneas 24 y siguientes). De hecho, el documento de patente de Estados Unidos 5,468,253 aborda este problema describiendo dispositivos médicos formados a partir de un copolímero aleatorio de: a) desde alrededor de 30 hasta alrededor de 50 % en peso de épsilon-caprolactona, carbonato de trimetileno y éter lactona, y sus combinaciones, y b) siendo el peso restante sustancialmente 20 glicolida o para-dioxanona.

Por ello, sería inesperado que dispositivos médicos del tipo de suturas confeccionados a partir de copolímeros aleatorios de glicolida, épsilon-caprolactona y lactida pudieran proporcionar las características de retención de resistencia y pérdida de masa que se aproximen a las de las suturas de tripa al tiempo que mantuvieran un módulo de elasticidad y una resistencia a la tracción aceptables. 25

COMPENDIO

Ahora se ha hallado, sorprendentemente, que artículos quirúrgicos reabsorbibles formados a partir de un terpolímero aleatorio de glicolida, caprolactona y lactida muestran una retención de resistencia, una pérdida de masa y un módulo de elasticidad similares a los de las suturas de tripa. Preferiblemente, los terpolímeros usados para...

1. Un dispositivo medico fabricado totalmente o en parte a partir de un polímero aleatorio que comprende de 70 a 76 por ciento en peso de glicolida, 14 a 17 por ciento en peso de épsilon-caprolactona y 9 a 15 por ciento en peso de lactida.

2. El dispositivo médico de la reivindicación 1 en el que el dispositivo es una sutura quirúrgica. 5

3. La sutura de la reivindicación 2 en la que el polímero aleatorio comprende 70,6 por ciento en peso de glicolida, 14,9 por ciento en peso de caprolactona y 14,5 por ciento en peso de lactida.

4. La sutura de la reivindicación 2 o 3 en la que la sutura muestra una retención de resistencia a las dos semanas del 15%, según se mide en solución tampón de Sorenson a 37º C.

5. La sutura de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4 en la que la sutura muestra una pérdida de masa del 10 91% en 96 horas según se mide en solución tampón de Sorenson a 80º C.

6. La sutura de cualquiera de las reivindicaciones 2-5 en la que la sutura muestra un módulo que varía desde 2.620 MPa (380 kpsi) hasta 5.240 MPa (760 kpsi).

7. La sutura de cualquiera de las reivindicaciones 2-6 en la que la sutura muestra una resistencia a tracción del nudo de 2,0 a 3,0 Kg. 15

8. La sutura de cualquiera de las reivindicaciones 2-7 en la que la sutura es una sutura de calibre 3/0 que muestra un módulo de 3.605 MPa (523 kpsi).

9. La sutura de cualquiera de las reivindicaciones 2-8 en la que la sutura es una sutura de calibre 3/0 que muestra una resistencia a tracción del nudo de 2,3 Kg.

10. La sutura de cualquiera de las reivindicaciones 2-9 en la que la sutura es una sutura de calibre 3/0 que 20 muestra una resistencia a la tracción de 690 MPa (100 kpsi).

11. La sutura de cualquiera de las reivindicaciones 2-10 en la que la sutura es una sutura de calibre 3/0 que muestra las características siguientes;

módulo 2.400 a 5.170 MPa (350 a 750 kpsi)

resistencia de a tracción del nudo 2,2 a 3 Kg. 25

resistencia a la tracción 440 a 720 MPa (64 a 105 kpsi)

12. La sutura de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 en la que el polímero aleatorio posee una viscosidad intrínseca de 0,9 a 1,8 dl/g a 30º C y a una concentración de 0,25 g/dl en HFIP.

13. La sutura de cualquiera de las reivindicaciones 2-12 en la que la sutura es una sutura de calibre 3/0 que muestra una pérdida de masa de 50% después de 24 horas en solución tampón de Sorenson a 80º C. 30

14. La sutura de cualquiera de las reivindicaciones 2-13 en la que la sutura es una sutura de calibre 3/0 que muestra una pérdida de masa de 70% después de 48 horas en solución tampón de Sorenson a 80º C.

15. La sutura de cualquiera de las reivindicaciones 2-14 en la que la sutura es una sutura de calibre 3/0 que muestra una pérdida de masa mayor de 85% después de 120 horas en solución tampón de Sorenson a 80º C.

16. El dispositivo médico de la reivindicación 1 que comprende una sustancia útil desde el punto de vista 35 médico-quirúrgico.

17. El dispositivo médico de la reivindicación 1 en el que el dispositivo es una grapa, pinza, otro elemento de sujeción, clavo, tornillo, dispositivo protésico, malla o fieltro.

18. El dispositivo médico de la reivindicación 1 o 17 en el que el polímero aleatorio es mezclado con al menos otra composición reabsorbible. 40

19. El dispositivo médico de la reivindicación 17 o 18 en el que el copolímero aleatorio es copolimerizado con otra composición reabsorbible.

20. Un proceso para fabricar una sutura monofilamento a partir de una resina de un copolímero aleatorio, polímero aleatorio que comprende de 70 a 76 por ciento en peso de glicolida, 14 a 17 por ciento en peso de épsilon-caprolactona y 9 a 15 por ciento en peso de lactida, el cual comprende las operaciones de: 45

a. extruir dicha resina a una temperatura de extrusión de entre 130º C y 190º C para proporcionar un monofilamento;

b. estirar el monofilamento solidificado a una relación de estirado de entre 5:1 y 13:1 parea proporcionar un monofilamento estirado.

21. El proceso de la reivindicación 20 que comprende, además, los pasos de:

a. templar dicho monofilamento estirado a una temperatura de entre 80º C y 125º C parea proporcionar una sutura acabada. 5

22. Un método para fabricar una sutura monofilamento a partir de una resina de un copolímero aleatorio, copolímero aleatorio que comprende de 70 a 76 por ciento en peso de glicolida, 14 a 17 por ciento en peso de épsilon-caprolactona y 9 a 15 por ciento en peso de lactida, método que comprende:

a) extruir el copolímero para proporcionar un monofilamento fundido;

b) enfriar el monofilamento fundido para proporcionar un monofilamento solidificado; 10

c) estirar el monofilamento solidificado a través de un horno de convección de aire mantenido a una temperatura de 25º C a 40º C a una relación de estirado de 5:1 a 10:1;

d) estirar el monofilamento a través de un horno de convección de aire mantenido a una temperatura de 80º C a 115º C a una relación de estirado de 1,1:1 a 2.6:1;

e) estirar el monofilamento a través de un horno de convección de aire mantenido a una temperatura de 80º C a 15 125º C a una relación de estirado de 0,75: a 1,05:1; y

f) templar el monofilamento.