PERHEXILINA PARA TRATAR EL FALLO CARDIACO CRÓNICO.

Perhexilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

para el uso en el tratamiento del fallo cardíaco crónico que tiene un origen incitador isquémico

La presente invención se refiere al uso de perhexilina, o una sal de la misma, en el tratamiento del fallo cardíaco crónico que tiene un origen isquémico.

El fallo cardíaco crónico (CHF) está asociado con una morbidez y una mortalidad considerables a pesar de los recientes avances en los tratamientos cardíacos. Hay un número de afecciones patológicas que dan como resultado finalmente fallo cardíaco crónico, incluyendo enfermedad de las arterias coronarias, diferentes cardiomiopatías, hipertensión o enfermedades valvulares. Una caracterización detallada del fallo cardíaco crónico como un síndrome clínico puede encontrarse en Hunt SA, Baker DW, Chin MH, Cinquegrani MP, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Goldstein S, Gregoratos G, Jessup ML, Noble RJ, Packer M, Silver MA, Stevenson LW. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). 2001. American College of Cardiology (http: //www.acc.org/clinical/guidelines/fallure/hf_index.htm).

La enfermedad de las arterias coronarias (obstrucción o bloqueo de las arterias del corazón) conduce a isquemia; esta se caracteriza por una falta de aporte de sangre a los tejidos; en este caso el corazón. Esta falta de oxígeno y nutrientes esenciales puede dar como resultado que el tejido se deteriore o se dañe permanentemente. Una vez dañado, el tejido cardíaco es incapaz de realizar su función. Como tales, la resistencia y la eficacia del músculo cardíaco se reducen (esto se denomina técnicamente disfunción sistólica ventricular y da como resultado una fracción de eyección reducida; una medida de la capacidad de bombeo del corazón). Además de su capacidad para dañar el músculo del corazón, la isquemia cardíaca se identifica frecuentemente aunque no invariablemente por el síntoma físico de la angina (en algunos casos la isquemia puede producirse sin la correlación de dolor de pecho anginal). La angina se produce típicamente bajo circunstancias que podría esperarse que incrementaran la cantidad de trabajo del corazón; dando como resultado un requerimiento de energía incrementado. Este requerimiento de energía incrementado necesita un suministro de oxígeno incrementado que no puede proporcionarse en presencia de un bloqueo arterial; provocando una isquemia relativa y de ahí dolor. El ejercicio es un buen ejemplo de esto, cuando la producción del corazón se incrementa pero el aporte de sangre no se ajusta a este incremento en el funcionamiento y así algo del tejido del corazón se vuelve isquémico dando como resultado dolor. Esta isquemia, a pesar de provocar dolor, no necesita dar como resultado invariablemente daño irreversible al corazón y no está relacionada invariablemente con disfunción de bombeo. Aunque la isquemia puede provocar tanto angina como fallo cardíaco, la manifestación exacta de la isquemia se refiere a su gravedad y curso temporal. Finalmente, la isquemia como una influencia incitadora para el fallo cardíaco es disociable de sus capacidad para provocar angina; pueden coexistir o no.

Sin embargo, una falta de aporte de sangre es solo una de las muchas causas del deterioro del bombeo cardíaco. Otras razones incluyen arritmias cardíacas (ritmos eléctricos cardíacos anormales), hipertensión (presión sanguínea elevada), enfermedades de las válvulas, infecciones, toxinas o deterioro en la estimulación nerviosa del corazón, por nombrar unas pocas.

Aunque estas agresiones iniciales al corazón son de carácter y gravedad diversos, su característica común es que bien provocan daño a las células del músculo cardíaco (miocitos) o bien al menos deterioran su capacidad para contraerse. Esto da como resultado disfunción sistólica ventricular izquierda. Su característica común es que activa la cascada que da como resultado el estado estereotipado y diferente del fallo cardíaco crónico. Según se analiza en “Mechanisms and Models in Heart Failure: A Combinatorial Approach”, de Douglas L. Mann, MD, Circulation, 1999; páginas 999-1008, y en “Drug Therapy: The Management of Chronic Heart Failure”, de Jay N. Cohn, MD, New England Journal of Medicine 1996; páginas 490-498, el fallo cardíaco puede observarse como un trastorno progresivo que es iniciado después de que un episodio indicador bien dañe el músculo cardíaco, con una pérdida resultante de miocitos cardíacos funcionales, o bien alternativamente rompa la capacidad del miocardio para generar fuerza, impidiendo de ese modo que el corazón se contraiga normalmente. Este episodio indicador puede tener un comienzo brusco, como en el caso de un infarto de miocardio (ataque al corazón), puede tener un comienzo gradual

o insidioso, como en el caso de sobrecarga de presión hemodinámica o volumen, o puede ser hereditario, como en el caso de muchas de las cardiomiopatías genéticas.

Sin tener en cuenta e independientemente de la diversa naturaleza del episodio incitador, la característica que es común a todos estos episodios indicadores es que todos, de algún modo, producen una disminución en la capacidad de bombeo del corazón. Después de la disminución inicial en la capacidad de bombeo del corazón, agudamente, los pacientes pueden volverse muy sintomáticos; pueden ser mínimamente sintomáticos o incluso pueden permanecer asintomáticos. Sin embargo, la capacidad de bombeo disminuida generalmente da como resultado un gasto cardíaco rebajado. Esto activa crónicamente el sistema neurohumoral, particularmente el sistema nervioso simpático, el sistema renina-angiotensina-aldosterona, y potencia la liberación de vasopresina.

Aunque a corto plazo estas adaptaciones son beneficiosas debido a su capacidad para mantener el flujo sanguíneo a órganos vitales; a largo plazo, estos reflejos tienen efectos perjudiciales y finalmente dan como resultado remodelación cardíaca (Fig.1). Esta remodelación es la característica estereotipada principal del CHF independientemente de la influencia incitadora y se manifiesta a nivel macroscópico (observable a simple vista) por la dilatación de las cámaras cardíacas. Sin embargo, también hay una remodelación correspondiente a nivel molecular y celular. Estas incluyen cambios en la transcripción celular (los programas genéticos que determinan la función celular) y las rutas celulares resultantes. Un aspecto de la función celular que se altera en el fallo cardíaco crónico es el metabolismo celular y la producción de energía.

El programa unificado común del corazón que falla, independientemente de la agresión incitadora, incluye así hipoalimentación crónica de energía. Se ha postulado que estos cambios de energía no son simplemente solo una característica del CHF sino que son de importancia mecánica en el fallo cardíaco crónico. El corazón que falla se caracteriza por un cambio marcado en la preferencia del sustrato desde el metabolismo de ácidos grasos hacia el metabolismo de la glucosa. La glucosa es un combustible celular más eficaz y esta adaptación particular puede por lo tanto ser una característica adaptativa del fallo cardíaco crónico - mitigando parcialmente el efecto del déficit de energía. Por lo tanto, se entiende que el aumento de la “remodelación metabólica” es un objetivo potencial en el fallo cardíaco crónico; sin embargo, hasta la fecha ha habido escasez de datos uniformes de animales que confirmen esta aseveración.

La perhexilina (2-(2,2-diciclohexiletil)piperidina) es un agente antianginal conocido que funciona principalmente en virtud de su capacidad para cambiar el metabolismo en el corazón desde metabolismo de ácidos grasos a glucosa, que es más eficaz energéticamente. Aparte de usarse para el tratamiento de la angina como una manifestación de la isquemia (en pacientes que pueden tener o no casualmente fallo cardíaco), no hay registro del uso de perhexilina para tratar casos no isquémicos y ciertamente no hay un uso conocido de este fármaco para tratar casos de fallo cardíaco independiente de angina. Expresado alternativamente; auque la perhexilina se ha usado para tratar pacientes con angina e isquemia en el punto en el que esto puede ser una influencia incitadora para el fallo cardíaco según se demostraba mediante la flecha (a) en la Figura 1, (que, por lo tanto, puede estar asociada o no con disfunción del bombeo relacionado con la isquemia o cardiomiopatía congestiva relacionada con la isquemia); nunca ha habido una sugerencia de que la perhexilina pueda ser útil en la modificación... [Seguir leyendo]

1. Perhexilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el uso en el tratamiento del fallo cardíaco crónico que tiene un origen incitador isquémico.

2. Una sal farmacéuticamente aceptable de perhexilina para el uso en el tratamiento del fallo cardíaco crónico que 5 tiene un origen incitador isquémico.

3. Maleato de perhexilina para el uso en el tratamiento del fallo cardíaco crónico que tiene un origen incitador isquémico.

4. Perhexilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la perhexilina o la sal de la misma se usa simultáneamente o se administra

10 simultáneamente con uno o más de otros compuestos que son ventajosos para tratar el fallo cardíaco crónico o los síntomas del mismo.