PÉPTIDOS PARA INSENSIBILIZACIÓN CONTRA ALERGENOS.
Una composición para su uso en la prevención o tratamiento de la alergia a los ácaros del polvo doméstico por tolerización que comprende (i) un polipéptido de HDM203B DLRQMRTVTPIRMQGGSGS,
o (ii) una variante de un polipéptido de acuerdo con (i), en la que dicha variante es un polipéptido de 9 a 30 aminoácidos de longitud que comprende una región que consiste en: - la secuencia de (i); o - una secuencia que tiene una homología de al menos el 70% con la secuencia de (i) cuya secuencia puede hacer tolerante a un individuo con respecto a la secuencia de (i), o (iii) una variante de un polipéptido de acuerdo con (i), en la que dicha variante es un polipéptido de 9 a 30 aminoácidos de longitud que comprende una región que consiste en una secuencia que representa cualquiera de: - un fragmento de la secuencia de (i); o - un homólogo de un fragmento de la secuencia de (i), cuya secuencia puede hacer tolerante a un individuo con respecto a la secuencia de (i) y tiene al menos 9 aminoácidos de longitud y en el que dicho homólogo tiene una homología de al menos el 70% con cualquiera de los 9 aminoácidos contiguos en la secuencia de (i)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2008/002780.
Solicitante: CIRCASSIA LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: MAGDALEN CENTRE THE OXFORD SCIENCE PARK OXFORD OX4 4GA REINO UNIDO.
Inventor/es: LARCHE,MARK, LAIDLER,PAUL, HAFNER,RODERICK,PETER.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 15 de Agosto de 2008.
Fecha Concesión Europea: 29 de Septiembre de 2010.
Clasificación PCT:
- A61K39/35 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Alergenos.
- C07K14/435 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de animales; de humanos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
Fragmento de la descripción:
Péptidos para insensibilización contra alérgenos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden péptidos para prevenir o tratar la alergia a los ácaros del polvo doméstico, y en particular a combinaciones óptimas de péptidos para prevenir o tratar dicha alergia.
Antecedentes de la invención
El reconocimiento de antígenos de los linfocitos T requiere células presentadoras de antígeno (APC) para presentar fragmentos de antígeno (péptidos) en su superficie celular en asociación con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los linfocitos T usan sus receptores de linfocitos T específicos de antígeno (TCR) para reconocer los fragmentos de los antígenos presentados por las APC. Dicho reconocimiento actúa como un desencadenante para el sistema inmunológico para generar una variedad de respuestas para erradicar el antígeno que se ha reconocido.
El reconocimiento de antígenos externos por el sistema inmunológico de un organismo, tal como un ser humano, puede, en algunos casos, producir enfermedades, conocidas como afecciones atópicas. Las enfermedades alérgicas, son ejemplos de estas últimas, incluyendo asma, dermatitis atópica y rinitis alérgica. En este grupo de enfermedades, los linfocitos B generan anticuerpos de la clase de IgE (en seres humanos) que se unen a antígenos derivados externamente, que, en este contexto, se denominan alérgenos ya que estas moléculas suscitan una respuesta alérgica. La producción de IgE específica de alérgeno depende de los linfocitos T que también se activan por (son específicos para) el alérgeno. Los anticuerpos de IgE específicos de alérgeno se unen a la superficie de células, tales como, basófilos y mastocitos en virtud de la expresión por estas células de receptores de la superficie de IgE.
El entrecruzamiento de moléculas de IgE unidas a la superficie por alérgenos produce la desgranulación de estas células efectoras causando la liberación de mediadores inflamatorios tales como histamina, 5-hidroxitriptamina y mediadores lipídicos tales como los sulfidoleucotrienos. Además de acontecimientos dependientes de IgE, ciertas enfermedades alérgicas, tales como asma, se caracterizan por acontecimientos independientes de IgE.
Las enfermedades alérgicas mediadas por IgE se tratan actualmente con agentes que proporcionan alivio sintomático o prevención. Las antihistaminas, los agonistas de β2 y los glucocorticosteroides son ejemplos de dichos agentes. Además, algunas enfermedades mediadas por IgE se tratan por procedimientos de insensibilización que implican la inyección periódica de componentes o extractos alergénicos. Los tratamientos de insensibilización pueden inducir una respuesta de IgG que compite con la IgE para el alérgeno, o pueden inducir linfocitos T supresores específicos que bloquean la síntesis de IgE dirigida contra el alérgeno. Esta forma de tratamiento no siempre es efectiva y plantea el riesgo de provocar efectos secundarios graves, particularmente choque anafiláctico general. Esto puede ser fatal, a menos que se reconozca de forma inmediata y se trate con adrenalina. Un tratamiento terapéutico que disminuyese o eliminase la respuesta alérgica inmune no deseada contra un alérgeno particular, sin modificar la reactividad inmunológica contra otros antígenos extraños o desencadenar una respuesta alérgica en sí sería de gran beneficio para las personas alérgicas.
Los ácaros del polvo doméstico se reconocen universalmente como una de las principales causas de enfermedades alérgicas en seres humanos y en animales, incluyendo asma, rinitis alérgica y dermatitis alérgica. Dos especies de ácaros estrechamente relacionadas son responsables de la mayoría de las alergias producidas por los ácaros del polvo doméstico en todo el mundo. Se trata de Dermatophagoides pteronyssinus (predominantemente en Europa) y Dermatophagoides farinae (predominantemente en América). Los alérgenos de los ácaros del polvo doméstico derivan principalmente de las proteínas de la pared intestinal de los ácaros, que están presentes en las heces y normalmente se conocen como proteínas Der p (para D. pteronyssinus) o Der f (para D. farinae). Un ácaro promedio producirá aproximadamente 20 bolas fecales cada día de su vida: dos veces su propio peso corporal. Típicamente, un gramo de polvo puede contener hasta 500 ácaros, mientras que un colchón puede contener más de dos millones. La cantidad de material acaricida presente aumenta con la antigüedad. Una décima parte del peso de una almohada de 6 años de antigüedad puede constar de ácaros y desechos de ácaros. En una alfombra, típicamente habrá entre 1.000 y 10.000 ácaros por metro cuadrado.
Las enfermedades alérgicas, particularmente asma, son un problema enorme y que se amplía en las naciones industrializadas del mundo. Se ha calculado que el 5-10% de la población de las principales naciones industrializadas sufre de asma. De ésas, aproximadamente un quinto tendrá asma severo necesitando hospitalización frecuente. El coste del asma en los Estados Unidos se ha calculado por un valor de 12,6 mil millones de dólares (7,9 mil millones de libras) al año. Las cifras para Europa son incluso más altas. Un estudio canadiense calculó los costes del asma como un promedio de 21 libras al año por cada miembro de la población de las principales naciones industrializadas. Cada año morirán 2.000 personas como resultado del asma en el Reino Unido solamente.
El asma es una enfermedad crónica causada por reacciones e irritación alérgicas en el sistema respiratorio. Entre el 50% y el 90% de los asmáticos que reaccionan al material aerotransportado es sensible a los alérgenos del ácaro del polvo, y en un estudio Británico el 10% de la población general reaccionó a los alérgenos del ácaro del polvo. Casi doscientos millones de americanos viven en áreas seriamente afectadas por la plaga del ácaro del polvo doméstico. La sensibilización a este material ocurre en la infancia, principalmente entre los tres y seis meses de la edad pero el asma es de por vida.
Por lo tanto, un tratamiento terapéutico o preventivo sería de gran beneficio para los seres humanos que padecen o están en riesgo de padecer la alergia del ácaro del polvo doméstico.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han descubierto que ciertas combinaciones de fragmentos peptídicos derivados del alérgeno del ácaro del polvo del Grupo 1 (Der p 1, Der f 1), del alérgeno del ácaro del polvo del Grupo 2 (Der p2, Der f 2) y del alérgeno del ácaro del polvo del Grupo 3 (Der p 7, Der f 7) son particularmente útiles insensibilizando a individuos frente a estos alérgenos. Se han seleccionado combinaciones del polipéptido de la invención para determinar su capacidad de inducir una respuesta a citocina en una elevada proporción de sujetos de un panel de individuos alérgicos al ácaro del polvo doméstico.
Los polipéptidos de la invención se seleccionaron inicialmente como epítopos de linfocitos T mediante el uso de evaluaciones realizadas por ordenador e in vitro de las características de unión del MHC a péptidos. Véase, por ejemplo, la Tabla 3 que demuestra la capacidad de una variedad de péptidos derivados de los alérgenos anteriores para unirse a tipos de DR múltiples en ensayos de unión del MHC de clase II. Se identificaron epítopos adicionales por homología. Después, estos polipéptidos candidatos se exploraron adicionalmente para el uso potencial en toleriza- ción.
Una dificultad asociada a estrategias para la insensibilización basada en la inmunización del péptido radica en cómo seleccionar un tamaño y una región apropiados del alérgeno como la base para el péptido a usar para la inmunización. El tamaño del péptido de elección es crucial. Si el péptido es demasiado pequeño, la vacuna no sería eficaz induciendo una respuesta inmunológica. Si los péptidos son demasiado grandes, o si se introduce todo el antígeno en un individuo, existe el riesgo de inducir reacciones adversas, tales como anafilaxia, que pueden ser fatales.
Los polipéptidos de la invención se han seleccionado para conservar especificidad de la célula de T al mismo tiempo que son bastante pequeños de tamaño para no poseer estructura terciaria significativa que les permitiría conservar la conformación de un epítopo de unión a la IgE de la molécula entera. Por lo tanto, los polipéptidos de la invención no inducen entrecruzamiento...
Reivindicaciones:
1. Una composición para su uso en la prevención o tratamiento de la alergia a los ácaros del polvo doméstico por tolerización que comprende
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente los polipéptidos de HDM201 ESVKYVQSNGGAI, HDM205 SYYRYVAREQS, HDM03W ELVDSASQHG, o una variante de los mismos como se define en la reivindicación 1 (ii) o (iii).
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que consiste en los polipéptidos de:
o una variante de los mismos como se define en la reivindicación 1 (ii) o (iii).
4. La composición como se define en reivindicación 2 ó 3, en la que el resto de glutamato presente en el extremo N terminal de los polipéptidos de HDM201 ESVKYVQSNGGAI y/o HDM03W ELVDSASQHG, se sustituye por piroglutamato.
5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que composición:
6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que uno o más de los polipéptidos tiene una o más modificaciones seleccionadas de las siguientes:
7. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que al menos uno de los péptidos se ha modificado por ingeniería genética para ser soluble, de manera que comprende:
en la que el polipéptido tiene una solubilidad de al menos 3,5 mg/ml y el epítopo de linfocitos T tiene una solubilidad inferior a 3,5 mg/ml; y/o
en la que al menos uno de los péptidos se ha modificado por ingeniería genética para ser soluble, de manera que:
8. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que cada polipéptido tiene una concentración en el intervalo de 0,03 a 200 nmol/ml, de 0,3 a 200 nmol/ml o de 30 a 120 nmol/ml.
9. Una composición o vector para su uso en la prevención o tratamiento de la alergia de los ácaros del polvo por tolerización, en el que en lugar de cualquiera de los polipéptidos, como se define en las reivindicaciones 1 a 5, existe un polinucleótido que puede expresar dicho polipéptido, en la que la composición o el vector comprende, opcionalmente, de cuatro a trece secuencias polinucleotídicas diferentes que codifican, cada una, un polipéptido dife- rente.
10. Un producto que contiene de 4 a 13 polipéptidos, incluyendo un polipéptido de la composición de la reivindicación 1, en el que cada polipéptido diferente es para el uso simultáneo, por separado o secuencial en la prevención o tratamiento de la alergia a los ácaros del polvo doméstico por tolerización, en el que el producto, opcionalmente, incluye además los polipéptidos de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5.
11. Un polipéptido de HDM203B DLRQMRTVTPIRMQGGSGS, o una variante del mismo, como se define en la reivindicación 1 (ii) ó (iii).
12. Una formulación farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de la alergia a los ácaros del polvo por tolerización que comprende una composición o un vector de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 o un producto de acuerdo con la reivindicación 10; y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en el que, opcionalmente, la composición, el vector o el producto se formulan para la administración oral, nasal, epicutánea, subcutánea, sublingual, intradérmica, bucal, por inhalación o por inyección.
13. La composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o el producto como se define en la reivindicación 10, que adicionalmente comprende un alérgeno polipeptídico adicional, para su uso para hacer tolerante a un individuo con respecto al alérgeno polipeptídico adicional.
14. Un método in vitro para determinar si los linfocitos T reconocen un polipéptido como se define en la reivindicación 1, que comprende poner en contacto dichos linfocitos T con dicho polipéptido y detectar si dicho polipéptido estimula a dichos linfocitos T.
15. Un método in vitro para determinar si un individuo presenta o corre el riesgo de presentar una afección en la que la afección se caracteriza por síntomas de alergia en respuesta a un alérgeno del ácaro del polvo doméstico, comprendiendo el método determinar mediante ensayo si el individuo presenta linfocitos T que responden a una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, lo que permite determinar si el individuo presenta o está en riesgo de presentar la afección; en el que, opcionalmente, se mide una respuesta de los linfocitos T con respecto a dicha composición poniendo la composición en contacto con los linfocitos T presentes en una muestra extraída del sujeto, en condiciones que permitan que la composición y los linfocitos T interaccionen; y determinando si algunos de los linfocitos T se estimulan o no y determinando, por lo tanto, si existe o no una respuesta inmunitaria por los linfocitos T.
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