PÉPTIDOS ANTIINFLAMATORIOS.
Un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos KMIKP, en el que el péptido consiste en no más de 10 aminoácidos y en el que el péptido es capaz de inhibir la migración de células de Langerhans inducida por alérgeno,
en el que el péptido comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEC ID 5 Nº: 9; SEC ID Nº: 11; y SEC ID Nº: 13.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2006/004510.
Solicitante: THE UNIVERSITY OF MANCHESTER.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: OXFORD ROAD MANCHESTER M13 9PL REINO UNIDO.
Inventor/es: KIMBER, IAN, CUMBERBATCH, MARIE, VINER, RUSSELL, DEARMAN,Rebecca,Jane.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 4 de Diciembre de 2006.
Clasificación PCT:
- A61K38/44 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Oxidoreductasas (1).
- C12N9/02 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 9/00 Enzimas, p. ej. ligasas (6.); Proenzimas; Composiciones que las contienen (preparaciones para la limpieza de los dientes que contienen enzimas A61K 8/66, A61Q 11/00; preparaciones de uso médico que contienen enzimas A61K 38/43; composiciones detergentes que contienen enzimas C11D ); Procesos para preparar, activar, inhibir, separar o purificar enzimas. › Oxidorreductasas (1.), p. ej. luciferasa.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2366715_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere, entre otras cosas, a un procedimiento para mejorar una afección cutánea inflamatoria. Se sabe que las afecciones cutáneas inflamatorias están asociadas con una alteración de la expresión de quimiocinas y citocinas y, en particular, con un aumento de la actividad de citocinas proinflamatorias tales como interleucina (IL)-1α, IL-1β y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Se sabe que estas mismas citocinas también juegan papeles fundamentales en el inicio de respuestas inmunes cutáneas, y de hecho proporcionan señales obligatorias para la migración de células de Langerhans (CL) epidérmicas desde la piel. El movimiento de CL desde la epidermis, y su acumulación posterior en ganglios linfáticos que drenan a la piel proporciona un mecanismo para el transporte de antígenos a los sitios (ganglios linfáticos regionales) en los que se inducen las respuestas inmunes primarias.
La presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que ciertos péptidos derivados de tiorredoxina pueden inhibir la migración de CL epidérmicas – consecuente con una alteración de la expresión de citocinas proinflamatorias – cuando se aplican tópicamente a la piel.
De esta manera, de acuerdo con la presente invención se proporciona un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos KMIKP, en el que el péptido comprende no más de 10 aminoácidos y en el que el péptido puede inhibir la migración de células de Langerhans inducida por alérgeno.
El péptido de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en:
CGPCKMIKP (SEC ID Nº: 9);
AGPAKMIKP (SEC ID Nº: 11); y
KMIKP (SEC ID Nº: 13)
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un péptido de acuerdo con la presente invención. Preferentemente, la composición farmacéutica se selecciona del grupo que consiste en una solución, un gel, una loción, una pomada, una crema y una pasta.
La presente invención también se refiere al uso de un péptido de acuerdo con la presente invención como producto farmacéutico.
La afección cutánea inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, liquen plano, eccema atópico, dermatitis de contacto alérgica o irritante, urticaria de contacto, eccema infantil y acné vulgar.
La presente invención se refiere además a una secuencia de ácido nucleico que codifica un polipéptido de la presente invención.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la fabricación del péptido. Cuando es apropiado, el péptido se fabrica por síntesis química usando procedimientos bien conocidos por el experto en la materia. Para péptidos de mayor tamaño, también es posible usar tecnologías de ADN recombinante para proporcionar los péptidos, de nuevo usando procedimientos bien conocidos para el experto en la materia.
Lista de Figuras
En todas las figuras, “OX” = oxazolona.
Figura 1 Migración de células de Langerhans epidérmicas – experimento de respuesta a la dosis para el péptido 1. Figura 2 Migración de células de Langerhans epidérmicas – experimento de respuesta a la dosis para el péptido 3. Figura 3 Migración de células de Langerhans epidérmicas – experimento comparativo de péptido 1 frente a péptido 3. Figura 4 Migración de células de Langerhans epidérmicas – experimento de respuesta a la dosis para el péptido 7. Figura 5 Migración de células de Langerhans epidérmicas – dos preparaciones independientes de péptido 3 (3-1 y 3-2) y péptido RV-1. Figura 6 Migración de células de Langerhans epidérmicas – experimento de respuesta a la dosis para el péptido RV-1. Figura 7 Migración de células de Langerhans epidérmicas – experimento comparativo que muestra la actividad del péptido 3, péptido RV-1 y el nonámero (CGPCKMIKP). Figura 8 Migración de células de Langerhans epidérmicas – experimento de respuesta a la dosis para el nonámero (CGPCKMIKP). Figura 9 Migración de células de Langerhans epidérmicas – experimento para investigar si el péptidononamérico (CGPCKMIKP) afecta a la migración de células de Langerhans inducida por IL-1β o TNF-α. Figura 10 Migración de células de Langerhans epidérmicas – experimento de control que muestra la actividad del nonámero (CGPCKMIKP) y un nonámero “scrambled” (de secuencia alterada) (IPCMPKCKG). Figura 11 Migración de células de Langerhans epidérmicas – experimento comparativo que muestra la actividad del nonámero (CGPCKMIKP) y el péptido KMIMP.
Figura 12 Migración de células de Langerhans epidérmicas – experimento comparativo que muestra la actividad de la tiorredoxina humana (SEC ID Nº: 14), el péptido nonamérico (CGPCKMIKP), el péptido KMIKP y el péptido CGPC.
Figura 13 Migración de células de Langerhans epidérmicas – experimento comparativo que muestra la actividad del péptido nonamérico (CGPCKMIKP), un nonámero “scrambled” sin cisteína (IPAMPKAKG) y el péptido nonamérico sin cisteína (AGPAKMIKP).
Ejemplos
Se sintetizaron químicamente los siguientes péptidos
Péptido 1 VKQIESKTAFQEALDAAGDK (SEC ID Nº: 1) Péptido 2 AAGDKLVWDFSATWCGPCK (SEC ID Nº: 2) Péptido 3 CGPCKMIKPFFHSLSEKYSN (SEC ID Nº: 3) Péptido 4 EKYSNVIFLEVDVDDCQDVA (SEC ID Nº: 4) Péptido 5 CQDVASECEVKCMPTFQFFK (SEC ID Nº: 5) Péptido 6 FQFFKKGQKVGEFSGANKEK (SEC ID Nº: 6) Péptido 7 ANKEKLEATINELV (SEC ID Nº: 7) Péptido RV1 SATYCGPCKMIKP (SEC ID Nº: 8) Péptido nonamérico CGPCKMIKP (SEC ID Nº: 9) Nonámero scrambled IPCMPKCKG (SEC ID Nº: 10) Nonámero sin cisteína AGPAKMIKP (SEC ID Nº: 11) Nonámero sin cisteína scrambled IPAMPKAKG (SEC ID Nº: 12) “KMIKP” KMIPK (SEC ID Nº: 13)
En algunos de los experimentos también se incluye tiorredoxina humana recombínante (rhTRX) (SEC ID Nº: 14).
**(Ver fórmula)**
Se realizan diversos estudios titulares para examinar el efecto de cada uno de los polipéptidos mencionados anteriormente sobre la migración de Células de Langerhans (CL) inducida por alérgeno (oxazolona). Las aplicaciones son en µg a menos que se indique otra cosa.
Experimento 1.
El objetivo de este experimento es determinar si la aplicación tópica del péptido 1 puede influir en la integridad de la migración de CL inducida por la exposición posterior en el mismo sitio a oxazolona, un potente alérgeno de contacto que se sabe que produce la movilización de CL. En la Figura 1 se ilustran los resultados de un experimento representativo. Los resultados revelan que la exposición previa al péptido 1 no inhibe la migración de CL inducida por alérgeno.
Experimento 2.
El objetivo de este experimento es determinar si la aplicación tópica del péptido 3 puede influir en la integridad de la migración de CL inducida por una exposición posterior en el mismo sitio a oxazolona. En la Figura 2 se ilustran los resultados de 3 experimentos independientes. Los resultados revelan que la exposición previa al péptido 3 en todos los casos produce una inhibición completa (o casi completa) de la migración de CL inducida por alérgeno a la mayor concentración (0,5 µg) ensayada. En dos de los tres experimentos hay alguna indicación de una inhibición relacionada con la dosis de la migración de CL inducida por alérgeno por el péptido 3. La conclusión extraída es que el péptido 3 aplicado tópicamente puede inhibir uno o más procesos biológicos necesarios para la movilización eficaz y la migración de CL en respuesta a un estímulo, en este caso el alérgeno de contacto oxazolona.
Experimento 3.
El objetivo de este experimento es realizar un análisis comparativo simultáneo del péptido 1 y el péptido 3. Los resultados del experimento se ilustran en la Figura 3 – y confirman los hallazgos de los experimentos previos. Es decir, la exposición previa al péptido 3 produce una inhibición sustancial de la migración de CL inducida por alérgeno, mientras que una exposición previa idéntica al péptido 1 no inhibe la migración de CL inducida por alérgeno.
Experimento 4.
El objetivo de este experimento es determinar si la aplicación tópica del péptido 7 puede influir en la integridad de la migración de CL inducida por una exposición posterior en el mismo sitio a oxazolona.... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos KMIKP, en el que el péptido consiste en no más de 10 aminoácidos y en el que el péptido es capaz de inhibir la migración de células de Langerhans inducida por alérgeno, en el que el péptido comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEC ID
5 Nº: 9; SEC ID Nº: 11; y SEC ID Nº: 13.
2. Una composición farmacéutica que comprende un péptido de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la composición se selecciona del grupo que consiste en una solución, un gel, una loción, una pomada, una crema y una pasta.
4. Un péptido de acuerdo con la reivindicación 1, para uso como un producto farmacéutico.
10 5. Uso de un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos KMIKP, en el que el péptido consiste en no más de 10 aminoácidos, y en el que el péptido es capaz de inhibir la migración de células de Langerhans inducida por alérgeno, en el que el péptido comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEC ID Nº: 9; SEC ID Nº: 11; y SEC ID Nº: 13, en la fabricación de un medicamento tópico para el tratamiento de una afección cutánea inflamatoria.
15 6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicha afección cutánea inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, liquen plano, eccema atópico, dermatitis de contacto alérgica o irritante, urticaria de contacto, eccema infantil y acné vulgar.
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