PEPTIDOMIMÉTICOS FIJADOS SOBRE PATRÓN.

Ciclo(-Tyr-His-X-Cys-Ser-Ala- D Pro-Dab-Arg-Tyr-Cys- Tyr-Arg-Gln-Lys- D Pro-Pro),

enlace disulfuro entre Cys4 y Cys11, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, siendo X Ala o Tyr

La presente invención da a conocer peptidomiméticos de horquilla β fijados sobre patrón que presentan actividad antagonista de CXCR4 y están comprendidos en el alcance general del documento WO2004/096840 A1, aunque no se dan a conocer específicamente en el mismo.

DeMarco y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry 14, 8396-8404 (2006), muestran inhibidores selectivos de CXCR4 miméticos de horquilla β útiles en el tratamiento de las

Los peptidomiméticos de horquilla β según la presente invención son ciclo(-Tyr-His-X-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Gln-Lys-DPro-Pro), enlace disulfuro entre Cys4 y Cys11, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, siendo X Ala o Tyr.

De acuerdo con la presente invención, los miméticos de horquilla β mencionados anteriormente y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden preparar por un procedimiento que comprende

(a) acoplar un soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un derivado apropiadamente N-protegido de Pro;

(b) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido en la etapa (a);

(c) acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente N-protegido de DPro;

(d) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido de este modo;

(e) acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente N-protegido del aminoácido que en el producto final deseado se encuentra en la posición 14, es decir, Lys, estando de forma similar el grupo amino presente en su cadena lateral adecuadamente protegido;

(f) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido de este modo;

(g) llevar a cabo etapas sustancialmente correspondientes a las etapas (e) y (f), pero utilizando derivados apropiadamente N-protegidos de los aminoácidos que en el producto final deseado se encuentran en las posiciones 13 a 1, es decir Gln, Tyr, Cys, Tyr, Arg, Dab, DPro, Ala, Ser,

Cys, Ala o Tyr, His y Tyr, estando igualmente apropiadamente protegido cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dichos derivados aminoácidos N-protegidos;

(h) formar el enlace disulfuro de cadena β entre las cadenas laterales de los residuos Cys de las posiciones 4 y 11;

(i) separar el producto obtenido de este modo del soporte sólido;

(j) ciclar el producto separado del soporte sólido;

(k) eliminar cualquier grupo protector presente en los grupos funcionales de todos los miembros de la cadena de residuos aminoácidos; y

(l) si se desea, convertir el producto obtenido de este modo en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir una sal farmacéuticamente aceptable, o inaceptable, obtenida de este modo, en el correspondiente compuesto libre o en una sal diferente farmacéuticamente aceptable.

Las etapas del procedimiento anteriormente mencionado se pueden llevar a cabo mediante métodos bien conocidos por la persona experta en la química de los péptidos.

Los peptidomiméticos de horquilla β según la presente invención se pueden utilizar en una amplia gama de aplicaciones para prevenir las infecciones por VIH en individuos sanos o para ralentizar y detener la progresión viral en pacientes infectados; o un cáncer mediado por la actividad del receptor CXCR4 o resultante de la misma; o enfermedades inmunológicas mediadas por la actividad del receptor CXCR4 o resultantes de la misma; o para tratar una inmunosupresión; o para tratar inflamaciones, o, particularmente, para la movilización de células madre de células madre de sangre periférica y/o células madre mesenquimales (MSC) y/u otras células madre cuya retención depende del receptor CXCR4.

Los peptidomiméticos de horquilla β según la presente invención se pueden administrar como tales o en una formulación apropiada junto con portadores, diluyentes o excipientes bien conocidos en la técnica.

Particularmente, los peptidomiméticos de horquilla β según la presente invención se pueden utilizar como tratamiento para aumentar la liberación de células madre hematopoyéticas (HSC) desde la médula ósea en transplantes alogénicos o autólogos.

El tratamiento agudo con HSC infundido se utiliza ampliamente para restablecer las funciones inmunes en pacientes que

han recibido terapia mieloablativa durante el tratamiento de patologías malignas, tales como mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin. Los pacientes o los donantes se tratan con el agente de movilización de HCS, tal como un compuesto según la presente invención, y a continuación las células se recolectan de la sangre periférica por aféresis. Las HCS se vuelven a trasplantar, por ejemplo, después del tratamiento de quimioterapia, al paciente (trasplante autólogo), o del donante al receptor (trasplante alogénico), promoviéndose de este modo el restablecimiento de la función inmune (Frühauf y otros, Br. J. Haematol. 122, 360-375 (2003)).

Otras aplicaciones del tratamiento con HSC incluyen, sin limitarse a las mismas, angiogénesis terapéutica, por ejemplo, en caso de infarto (Sheferd RM y otros, Blood 2006 108(12):36623667).

Los peptidomiméticos de horquilla β según la presente invención también se pueden utilizar para tratar o prevenir infecciones por VIH o cánceres, tales como cáncer de pecho, cáncer cerebral, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer de ovario, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, cáncer de páncreas, melanoma, angiogénesis y tejidos hematopoyéticos; o enfermedades inflamatorias, tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, neumonías eosinofílicas, hipersensibilidad de tipo retardado, enfermedad pulmonar intersticial (ILD), fibrosis pulmonar idiopática, ILD asociada a artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, enfermedad vascular periférica, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, enfermedad de von Hippel Lindau, anafilaxis sistémica o respuestas por hipersensibilidad, alergias a fármacos, artritis reumatoide, artritis soriática, síndrome de Behcet, mucositis, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes juvenil, glomerulonefritis, tiroiditis autoimmune, rechazo de injertos, incluyendo rechazo de aloinjertos o enfermedades injerto contra huésped, enfermedades inflamatorias del intestino, dermatosis inflamatorias; o para tratar la inmunosupresión, incluyendo inmunosupresión inducida por el rechazo de injerto/trasplante.

Los peptidomiméticos de horquilla β según la presente invención se pueden administrar individualmente, como mezclas de

más de un peptidomimético de horquilla β, en combinación, según el caso, con otros agentes de movilización de HSC, o agentes anti-VIH,

Las composiciones farmacéuticas que comprenden peptidomiméticos de horquilla β según la presente invención se pueden preparar mediante procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, preparación de comprimidos recubiertos, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de forma convencional, utilizando uno o más portadores, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables que facilitan el procesamiento de los peptidomiméticos activos de horquilla β para obtener preparaciones farmacéuticamente utilizables. La formulación adecuada depende del método de administración escogido.

Para la administración tópica, los peptidomiméticos de horquilla β según la presente invención se pueden formular como soluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones, etc., tal como es bien conocido en la técnica.

Las formulaciones sistémicas incluyen las designadas para administración por inyección, por ejemplo inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como las designadas para administración transdérmica, transmucosal, oral o pulmonar.

Para las inyecciones, los peptidomiméticos de horquilla β según la presente invención se pueden formular en soluciones adecuadas, preferentemente en soluciones tampón fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hank, solución...

1. Ciclo(-Tyr-His-X-Cys-Ser-Ala-DPro-Dab-Arg-Tyr-Cys-Tyr-Arg-Gln-Lys-DPro-Pro), enlace disulfuro entre Cys4 y Cys11, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, siendo X Ala o Tyr.

2. Compuestos, según la reivindicación 1, para su utilización como sustancias terapéuticamente activas.

3. Compuestos, según la reivindicación 1, que presentan actividad antagonista de CXCR4 y resultan útiles para prevenir las infecciones por VIH en individuos sanos o para ralentizar y detener la progresión viral en pacientes infectados; o un cáncer mediado por la actividad del receptor CXCR4 o resultante de la misma; o enfermedades inmunológicas mediadas por la actividad del receptor CXCR4 o resultantes de la misma; o para tratar una inmunosupresión;

o para tratar inflamaciones, o para la movilización de células madre de células madre de sangre periférica y/o células madre mesenquimales (MSC) y/u otras células madre cuya retención depende del receptor CXCR4.

4. Composición farmacéutica que contiene un compuesto, según la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente inerte.

5. Composiciones, según la reivindicación 4, en una forma adecuada para su administración oral, tópica, transdérmica, por inyección, bucal, transmucosal, pulmonar o por inhalación.

6. Composiciones, según la reivindicación 4 ó 5, en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, soluciones, líquidos, geles, parches, cremas, pomadas, jarabe, emulsiones, suspensiones, aerosoles, nebulizadores o supositorios.

7. Utilización de compuestos, según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento antagonista de CXCR4.

8. Utilización, según la reivindicación 7, en la que dicho medicamento antagonista de CXCR4 se pretende utilizar para prevenir las infecciones por VIH en individuos sanos o para ralentizar y detener la progresión viral en pacientes infectados; o un cáncer mediado por la actividad del receptor CXCR4 o resultante de la misma; o enfermedades inmunológicas mediadas por la actividad del receptor CXCR4 o resultantes de la misma; o para tratar una inmunosupresión; o para la movilización de células madre de células madre de sangre periférica y/o células madre mesenquimales (MSC) y/u otras células madre cuya retención depende del receptor CXCR4.

9. Procedimiento para la preparación de compuestos,

según la reivindicación 1, que comprende

(a) acoplar un soporte sólido apropiadamente funcionalizado con un derivado apropiadamente N-protegido de Pro;

(b) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido en la etapa (a);

(c) acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente N-protegido de DPro;

(d) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido de este modo;

(e) acoplar el producto obtenido de este modo con un derivado apropiadamente N-protegido del aminoácido que en el producto final deseado se encuentra en la posición 14, es decir, Lys, estando igualmente el grupo amino presente en su cadena lateral adecuadamente protegido;

(f) eliminar el grupo N-protector del producto obtenido de este modo;

(g) llevar a cabo etapas sustancialmente correspondientes a las etapas (e) y (f), pero utilizando derivados apropiadamente N-protegidos de los aminoácidos que en el producto final deseado se encuentran en las posiciones 13 a 1, es decir Gln, Tyr, Cys, Tyr, Arg, Dab, DPro, Ala, Ser, Cys, Ala o Tyr, His y Tyr, estando del mismo modo apropiadamente protegido cualquier grupo funcional que pueda estar presente en dichos derivados aminoácidos N-protegidos;

(h) formar el enlace disulfuro de cadena β entre las cadenas laterales de los residuos Cys de las posiciones 4 y 11;

(i) separar el producto obtenido de este modo del soporte sólido;

(j) ciclar el producto separado del soporte sólido;

(k) eliminar cualquier grupo protector presente en los grupos funcionales de todos los miembros de la cadena de residuos aminoácidos; y

(l) si se desea, convertir el producto obtenido de este modo en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir una sal farmacéuticamente aceptable, o inaceptable,

obtenida de este modo, en el correspondiente compuesto libre o en una sal diferente farmacéuticamente aceptable.