Composición que comprende oxitocina, un análogo de oxitocina que se selecciona del grupo que consiste en 4-treonina-1-hidroxi-desaminooxitocina,

9-desamido-oxitocina, 7-D-prolina-oxitocina y su análogo desamino, (2,4-diisoleucina)-oxitocina, análogo desamino-oxitocina, 1-desamino-1- monocarba-E12-[Tyr(OMe)]-OT (dCOMOT), carbetocina, Ile-conopresina, atosiban, [Thr4-Gly7]- oxitocina, oxipresina, desamino-6-carba-oxitocina (dC60), d[Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, d[Thr(4),Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, [HO(1)][Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, [HO(1)][Thr(4),Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, d[Orn(8)(5/6C-Flu)]VT, d[Thr(4),Orn(8)(5/6C-Flu)]VT, [HO(1)][Orn(8)(5/6C-Flu)]VT y [HO(1)][Thr(4),Orn(8)(5/6C-Flu)]VT o una combinación de los mismos para su uso en el tratamiento del autismo o del trastorno de Asperger

Esta invención se refiere a métodos de tratamiento del autismo y del trastorno de Asperger.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El autismo es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por una disfunción en tres 5 dimensiones conductuales centrales: conductas repetitivas, déficits sociales y déficits cognitivos. El dominio de conducta repetitiva implica conductas compulsivas, apegos inusuales a objetos, adherencia rígida a rutinas o rituales y manierismos motores repetitivos tales como estereotipias y conductas autoestimulantes. La dimensión de déficit social implica déficits en interacciones sociales recíprocas, falta de contacto ocular, capacidad disminuida para llevar a cabo una conversación y habilidades de 10 interacción diaria deterioradas. Los déficits cognitivos pueden incluir anomalías del lenguaje.

El autismo, aparte de su efecto debilitante sobre los individuos afectados, se ha vuelto una carga social creciente. Se estima que unas 500.000 a 1.500.000 personas en los EE.UU. tienen hoy en día autismo o alguna forma de trastorno generalizado del desarrollo relacionado. La alta tasa de incidencia hace que el autismo sea una de las discapacidades del desarrollo más comunes. California ha encontrado 15 un aumento alarmante del número de solicitudes de servicios para niños autistas. El número de solicitudes de tratamiento entre 1987 y 1998 ha aumentado el 273%. Además, el Departamento de Educación de los Estados Unidos ha notificado un aumento del 556% del número de niños autistas en los años desde 1991 hasta 1997.

La oxitocina fue una de las primeras hormonas peptídicas que se aislaron y se secuenciaron. Es 20 un nonapéptido con dos residuos de cisteína que forman un puente disulfuro entre las posiciones 1 y 6 (eds. Baulieu, E. E. y Kelly, P.A. Hormones: From Molecules to Diseases, Hermann Publishers; 1990, 283). Es una hormona de acción rápida, con una vida extremadamente corta, elaborada por el hipotálamo del cerebro, almacenada en la hipófisis posterior y liberada en la sangre según se necesite. Estimula ciertas células del músculo liso, constriñe ciertos vasos sanguíneos y facilita la sensibilidad de algunos 25 tejidos a otras hormonas y nervios. Los principales tejidos afectados son: del útero, incluyendo endometrio y miometrio, vaginal, de mama (ambos sexos), eréctil (ambos sexos) y de vesículas seminales. La oxitocina tiene efectos especiales sobre las contracciones del músculo uterino tanto en el parto como en el orgasmo, la constricción vascular que disminuye la hemorragia por separación de la placenta y el reflejo de emisión de leche que tienen las madres lactantes cuando lloran los bebés. 30

La oxitocina está indicada actualmente para la estimulación de la contracción uterina para inducir el parto, para el control de la hemorragia posparto tras la expulsión de la placenta y para la estimulación de la lactación para la lactancia materna. La oxitocina se prepara actualmente de manera sintética y se vende con diversos nombres comerciales incluyendo Pitocin® (Parke-Davis, Morris Plains, N.J.) y Syntocinon® (Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, NJ). 35

Se ha sugerido recientemente que los péptidos oxitocina y vasopresina pueden contribuir potencialmente al desarrollo de las conductas repetitivas encontradas en pacientes con trastornos del espectro autista. Varios investigadores han propuesto la teoría de que deficiencias en las rutas neurales de la oxitocina pueden explicar muchos aspectos del autismo incluyendo su aparición temprana y predominio en niños y la manifestación de conductas repetitivas, déficits cognitivos, alteraciones en el 40 desarrollo neural y carga genética.

Cuando en realidad se evaluó esta teoría midiendo niveles de oxitocina en el plasma de niños autistas, se encontró que niveles superiores de oxitocina estaban correlacionados con habilidades de la vida diaria e interacción inferiores, así como con un déficit mayor global de la conciencia social.

Desafortunadamente, existen actualmente pocas opciones de tratamiento para niños y adultos 45 que padecen autismo o trastornos con características conductuales similares. Un agente terapéutico eficaz se necesita para ayudar al número creciente de niños y adultos que viven con estos trastornos y será ventajoso presentar un tratamiento relativamente simple que pueda reducir las conductas perjudiciales asociadas con todos ellos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN 50

La presente invención se refiere a la administración de oxitocina, análogos de oxitocina y/o combinaciones de los mismos para reducir la gravedad de conductas y rasgos asociados con un trastorno del espectro autista. La reducción de la gravedad de conductas asociadas con el autismo tras la administración de oxitocina parece inesperada a la luz de los trabajos anteriores, que indicaban aparentemente que, aunque estaban presentes niveles inferiores de oxitocina en niños autistas cuando se 55 comparaban con pacientes normales, entre los niños autistas, los niveles superiores de oxitocina estaban correlacionados con habilidades de la vida diaria e interacción inferiores, así como con un déficit mayor global de la conciencia social. Sin embargo, el presente método, soportado por los datos dados a conocer, parece aliviar los síntomas y rasgos característicos del autismo elevando los niveles de oxitocina en pacientes autistas hasta niveles similares a aquellos de individuos no afectados. La presente invención proporciona un método terapéutico para tratar individuos que muestran un trastorno del espectro autista 5 administrando oxitocina, análogos de oxitocina o combinaciones de los mismos, o bien solos o bien en combinación con agentes psicofarmacológicos conocidos, para reducir la gravedad de las características conductuales asociadas con el trastorno.

Según un aspecto amplio de la invención, una cantidad terapéutica de una oxitocina seleccionada del grupo que consiste esencialmente en oxitocina, análogos de oxitocina y combinaciones 10 de los mismos es eficaz para tratar individuos que muestran un trastorno del espectro autista. Según la presente invención, la administración de una cantidad terapéutica de oxitocina, un análogo de oxitocina o una combinación de los mismos es eficaz para reducir las características conductuales asociadas con este trastorno.

Según la presente invención, una cantidad terapéutica de una oxitocina seleccionada del grupo 15 que consiste esencialmente en oxitocina, análogos de oxitocina y combinaciones de los mismos se administra conjuntamente con agentes psicofarmacológicos para tratar individuos que muestran un trastorno del espectro autista. Los agentes psicofarmacológicos, que son útiles, son, por ejemplo, antipsicóticos, tranquilizantes, sedantes, antidepresivos, anticonvulsivos y similares. En realizaciones particulares, tales agentes psicofarmacológicos afectan específicamente a los sistemas opiáceo, 20 noradrenérgico, dopaminérgico, serotoninérgico, glutamatérgico y GABAérgico, por ejemplo. En otra realización particular, tal agente psicofarmacológico puede efectuar transcripción génica, específicamente en genes responsables del desarrollo cerebral.

Los análogos de oxitocina para su uso según la presente invención son 4-treonina-1-hidroxi-desaminooxitocina, 9-desamidooxitocina, 7-D-prolina-oxitocina y su análogo desamino, (2,4-diisoleucina)-25 oxitocina, análogo desamino-oxitocina, 1-desamino-1-monocarba-E12-[Tyr(OMe)]-OT (dCOMOT), carbetocina, [Thr4-Gly7]-oxitocina, oxipresina, desamino-6-carba-oxitocina (dC60), d[Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, d[Thr(4),Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, [HO(1)][Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, [HO(1)][Thr(4),Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, d[Orn(8) (5/6C-Flu)]VT, d[Thr(4),Orn(8)(5/6C-Flu)]VT, [HO(1)][Orn(8)(5/6C-Flu)]VT y [HO(1)][Thr(4),Orn(8)(5/6C-Flu)]VT en los que Flu significa fluoresceína. 30

Una realización particular de la presente invención incluye un método de tratamiento de un individuo con autismo con una disolución de oxitocina 25 µg/ml por vía intravenosa durante cuatro horas. Durante las cuatro horas, debe ajustarse la dosis de la disolución cada 15 minutos de la primera hora en 25 ml, cada 15 minutos de la segunda hora en 50 ml, cada 15 minutos de la tercera hora en 100 ml, manteniendo constante el suministro la cuarta hora. 35

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para demostrar adicionalmente ciertas realizaciones. Estas realizaciones pueden entenderse mejor con referencia a uno o más de estos dibujos en combinación...

1. Composición que comprende oxitocina, un análogo de oxitocina que se selecciona del grupo que consiste en 4-treonina-1-hidroxi-desaminooxitocina, 9-desamido-oxitocina, 7-D-prolina-oxitocina y su análogo desamino, (2,4-diisoleucina)-oxitocina, análogo desamino-oxitocina, 1-desamino-1-monocarba-E12-[Tyr(OMe)]-OT (dCOMOT), carbetocina, Ile-conopresina, atosiban, [Thr4-Gly7]-5 oxitocina, oxipresina, desamino-6-carba-oxitocina (dC60), d[Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, d[Thr(4),Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, [HO(1)][Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, [HO(1)][Thr(4),Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, d[Orn(8)(5/6C-Flu)]VT, d[Thr(4),Orn(8)(5/6C-Flu)]VT, [HO(1)][Orn(8)(5/6C-Flu)]VT y [HO(1)][Thr(4),Orn(8)(5/6C-Flu)]VT o una combinación de los mismos para su uso en el tratamiento del autismo o del trastorno de Asperger. 10

2. Composición para su uso según la reivindicación 1, en donde dicha composición se adapta para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de oxitocina, un análogo de oxitocina o una combinación de los mismos que oscila desde 0,1 unidades por hora hasta 7 unidades por hora.

3. Composición para su uso según la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de oxitocina, un análogo de oxitocina o una combinación de los 15 mismos que es de 10 µg/ml.

4. Composición para su uso según cualquier reivindicación anterior, en donde dicha composición comprende oxitocina.

5. Composición para su uso según la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende una disolución de oxitocina que se adapta para administración intravenosa a un individuo durante 20 cuatro horas, siendo inicialmente la velocidad de dosis de dicha disolución 0,1 unidades por hora aumentando cada 15 minutos de la primera hora en 0,25 unidades por hora, aumentándose dicha velocidad de dosis de dicha disolución cada 15 minutos de la segunda hora en 0,5 unidades por hora, aumentándose dicha velocidad de dosis de dicha disolución cada 15 minutos de la tercera hora en 1 unidad por hora y manteniendo constante dicha velocidad de dosis de 25 dicha disolución en 7 unidades por hora la cuarta hora.

6. Composición para su uso según cualquier reivindicación anterior, en donde dicha composición se administra en combinación con un agente psicofarmacológico que se selecciona del grupo que consiste en sedantes, tranquilizantes, antipsicóticos, antidepresivos y anticonvulsivos.

7. Uso de oxitocina, un análogo de oxitocina que se selecciona del grupo que consiste en 4-30 treonina-1-hidroxi-desaminooxitocina, 9-desamidooxitocina, 7-D-prolina-oxitocina y su análogo desamino, (2,4-diisoleucina)-oxitocina, análogo desamino-oxitocina, 1-desamino-1-monocarba-E12-[Tyr(OMe)]-OT (dCOMOT), carbetocina, Ile-conopresina, atosiban, [Thr4-Gly7]-oxitocina, oxipresina, desamino-6-carba-oxitocina (dC60), d[Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, d[Thr(4),Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, [HO(1)][Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, [HO(1)][Thr(4),Lys(8)(5/6C-Flu)]VT, d[Orn(8)(5/6C-Flu)]VT, 35 d[Thr(4),Orn(8)(5/6C-Flu)]VT, [HO(1)][Orn(8)(5/6C-Flu)]VT y [HO(1)][Thr(4),Orn(8)(5/6C-Flu)]VT o una combinación de los mismos en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del autismo o del trastorno de Asperger.