NUEVOS DERIVADOS DE OXAZOLIDINONA.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxazolidinona, a métodos de preparación de los mismos y a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos para uso en un antibiótico. Técnica de antecedentes Utilizados como agentes antibacterianos administrables por vía oral, compuestos de oxazolidinona no son productos de fermentación, sino los sintetizados artificialmente, y se conocen diversas estructuras de sus derivados. Por ejemplo, derivados de 3-fenil-2-oxazolidinona con uno o dos sustituyentes se indican en las patentes de EE.UU. nºs 4.948.801, 4.461.773, 4.340.606, 4.476.136, 4.250.318 y 4.128.654. Derivados de 3-[fenil (monosustituido)]-2- oxazolidinona de fórmula 2 se describen en el documento EP 0312000, J. Med. Chem. 32, 1673(1989), J. Med. Chem. 33, 2569(1990), Tetrahedron, 45, 123(1989), etc. < Fórmula 2 > Pharmacia & Upjohn desarrollaron derivados de oxazolidinona de las fórmulas 3 y 4 (documentos WO 93/23384, WO 95/14684 y WO 95/07271). Habiendo obtenido éxito en obtener la aprobación de la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los EE.UU., el derivado de oxazolidinona de fórmula 3, con el nombre de Zyvox, ha entrado en el mercado. Sin embargo, se encontró que estos compuestos de oxazolidinona sintéticos convencionales adolecen de la desventaja de mostrar actividad antibacteriana frente a un espectro estrecho de bacterias, siendo tóxicos para seres humanos y siendo deficientes en la actividad terapéutica in vivo. Zyvox puede utilizarse de forma restrictiva como inyección, dado que la solubilidad de Zyvox frente al agua es inadecuada para el uso en inyección, que es de aproximadamente 3 mg/ml < Fórmula 3 > < Fórmula 4 > 2   Además, el documento WO 93/09103 describe derivados de fenil-oxazolidinona, sustituidos con heterociclos tales como tiazol, indol, oxazol y quinol, así como piridina en la posición 4 del anillo de fenilo. Sin embargo, se sabe que estos derivados de oxazolidinona proporcionan efectos medicinales insuficientes, debido a que los heterociclos portan sustituyentes simples tales como grupos alquilo o amino. En el documento WO 01/94342 se describieron derivados de síntesis de fenil- oxazolidinona, con piridina o derivados de fenilo en la posición 4 del anillo de fenilo. Los compuestos sintetizados son potentes en la actividad inhibidora frente a un amplio espectro de bacterias y también son antibióticos superiores a Zyvox. Sin embargo, los compuestos son incapaces de ser formulados como inyección debido a que la solubilidad de los mismos está por debajo de 30 g/ml. La solicitud de patente europea EP 0 352 781 A2 describe derivados de aminometiloxo-oxazolidinil-arilbenceno, en donde el arilo incluye los grupos fenilo, fenilo sustituido, piridilo y piridilo sustituido tales como (I)-N-{3-[4-(4-(4piridil)fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil] acetamida en calidad de agentes antibacterianos. La solicitud de patente internacional WO 03/022824 A1 describe compuestos de la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, y compuestos tal como se muestran en la fórmula (I), en donde C es, por ejemplo, (D), (E), (F); en donde A y B se seleccionan independientemente de (i) y (ii); R2a a R3b se seleccionan independientemente de hidrógeno y flúor; R1a y R1b se seleccionan independientemente, por ejemplo, de hidroxi, -NHC(=W)R4, (a) y (b); en donde W es O o S; R4 es, por ejemplo, hidrógeno, amino, alquil (C1-4); HET-1 es, por ejemplo, un anillo de heteroarilo de 5 miembros enlazado a C; HET-2 es, por ejemplo, un anillo heterocíclico de 5 miembros, enlazado a N, total o parcialmente insaturado, en calidad de agentes antibacterianos. La solicitud de patente internacional WO 2004/048350 A2 describe un compuesto de la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde C se selecciona de (D) y (E), R2a, R6a y R3a se seleccionan independientemente, por ejemplo, de H, CF3, Me y Et; R2b y R6b se seleccionan independientemente, por ejemplo, de H, F, CF3, Me y Et; R1b es, por ejemplo diazolilo, triazolilo o tetrazolilo opcionalmente sustituido; R4 es, por ejemplo, un sistema de anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros en calidad de agente antibacteriano. 3   La solicitud de patente internacional WO 2005/005398 A2 describe oxazolidinonas con un resto ciclopropilo, que son eficaces contra agentes patógenos aerobios y anaerobios tales como estafilococos, estreptococos y enterococos multi-resistentes, especies de Bacteroides spp, Clostridia spp, así como organismos resistentes a los ácidos tales como Mycobacterium tuberculosis y otras especies micobacterianas. Los compuestos se representan por la siguiente fórmula estructural (I), su enantiómero, diastereoisómero o sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Por consiguiente, la búsqueda intensa y a fondo de derivados de oxazolidinona, realizada por los autores de la presente invención con el objetivo de superar los problemas anteriores con los que se topa en la técnica anterior, dieron como resultado el hallazgo de derivados de oxazolidinona así como profármacos de los mismos, en donde los profármacos se preparan haciendo reaccionar un aminoácido o fosfato con los derivados de oxazolidinona que tienen un grupo hidroxilo. Además, sales de los derivados de oxazolidinona en forma de profármacos se sintetizaron fácilmente utilizando el grupo amino del aminoácido del mismo para sintetizar un ácido orgánico o ácido inorgánico y utilizando un grupo hidroxilo de fosfato y uno seleccionado de sodio y calcio. Los derivados de oxazolidinona tienen excelentes efectos sobre la actividad antibiótica y la solubilidad de los mismos está fuertemente potenciada. Descripción de la invención Problema técnico Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos derivados de oxazolidinona. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para preparar los derivados antes mencionados. Es todavía otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende los derivados antes mencionados para uso en un antibiótico. Solución técnica La presente invención proporciona nuevos derivados de oxazolidinona correspondientes a la fórmula I según se definen en la reivindicación 1. Los derivados de oxazolidinona correspondientes a la fórmula I se pueden utilizar para una sal farmacéuticamente aceptable, se prefiere una sal por adición de ácidos preparada al utilizar un ácido libre farmacéuticamente aceptable. El ácido libre puede ser inorgánico u orgánico. El ácido libre inorgánico puede comprender ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. El ácido libre orgánico puede incluir ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicónico, ácido succínico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico, ácido 4   aspártico, etc. Compuestos preferidos de los derivados de oxazolidinona de acuerdo con la presente invención incluyen los siguientes compuestos y sus estructuras se describen en la Tabla 1. Los compuestos marcados con un asterisco son únicamente para referencia y/o comparación. 1) (S)-3-(4-(2-(2-oxo-4-gliciloximetilpirrolidin-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético, * 2) (S)-3-(4-(2-(4-gliciloximetilpirrolidin-1,2,3-triazol-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético, * 3) (S)-3-(4-(2-(5-gliciloximetilisoxazol-3-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético, * 4) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,4]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona, * 5) (S)-3-(4-(2-(2-oxo-3-gliciloxipirrolidin-1-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético, * 6) (S)-3-(4-(2-(5-gliciloximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético, * 7) (S)-3-(4-(2-(5-gliciloximetil-1,4,5-dihidroisoxazol-3-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida del ácido trifluoroacético, * 8) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-2-il)metil-oxazolidin-2-ona, * 9) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-([1,2,3]triazol-1-il)metil-oxazolidin-2-ona, * 10) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona, * 11) (S)-3-(4-(4-(4,5-dimetiloxazol-2-il)fenil)-3-fluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil-acetamida, * 12) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona-ácido... [Seguir leyendo]

1.- Un derivado de oxazolidinona de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde fórmula (I) R 1 y R 1 son independientemente hidrógeno o flúor; R 2 es -OR 7, flúor, alquilfosfato, monofosfato o una sal metálica de fosfato; R 7 es hidrógeno, alquilo C 1-3 o aminoácido acilado, en donde el aminoácido es alanina, prolina, isoleucina, leucina, fenilalanina, ß-alanina o valina; R 3 es hidrógeno, un grupo alquilo C 1-4 que está no sustituido o está sustituido con ciano o -(CH 2)m-OR 7; y m es 0, 1, 2, 3 ó 4. 2.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde R 1 es hidrógeno y R 1 es flúor. 3.- El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde R 2 es -OH. 4.- El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde R 2 es -OR 7 y R 7 es el aminoácido acilado. 5.- El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde R 2 se selecciona del grupo que consiste en alquilfosfato, monofosfato y una sal metálica de fosfato. 6.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R 3 es metilo. 7.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se forma con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicónico, ácido succínico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, áciodo galacturónico, ácido embiónico, ácido glutámico y ácido aspártico. 8.- El compuesto de la reivindicación 7, en donde el ácido es ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. 9.- El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo consistente en Compuesto 10) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona; Compuesto 12) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-onaácido trifluoroacético; Compuesto 18) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-fluorometil-oxazolidin-2-ona; Compuesto 20) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2-onaácido trifluoroacético; Compuesto 33) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-metoximetil-oxazolidin-2-ona; Compuesto 38) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3,5-difluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona; 38   Compuesto 42) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-onaácido trifluoroacético; Compuesto 43) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metiloxazolidin-2-ona; Compuesto 44) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metiloxazolidin-2-ona; Compuesto 45) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetiloxazolidin-2-ona; Compuesto 46) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-proliniloxi)metil-oxazolidin-2ona-ácido trifluoroacético; Compuesto 47) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-proliniloxi)metiloxazolidin-2-ona; Compuesto 49) (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(ß-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-onaácido trifluoroacético; Compuesto 50) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(ß-alaniloxi)metiloxazolidin-2-ona; Compuesto 59) fosfato disódico de (R)-[3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5oxazolidinil]metilo; Compuesto 61) (R)-[3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona; Compuesto ácido trifluoroacético; 62) (R)-[3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetil-oxazolidin-2-ona- Compuesto 63) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-gliciloximetiloxazolidin-2-ona; Compuesto 64) (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-onaácido trifluoroacético; Compuesto 65) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-alaniloxi)metiloxazolidin-2-ona; Compuesto 66) (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metil-oxazolidin-2-onaácido trifluoroacético; Compuesto 67) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(L-valiloxi)metiloxazolidin-2-ona; Compuesto 68) (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(ß-alaniloxi)metil-oxazolidin-2-onaácido trifluoroacético; Compuesto 69) hidrocloruro de (R)-3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-(ß-alaniloxi)metiloxazolidin-2-ona; Compuesto 70) fosfato disódico de (R)-[3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5oxazolidinil]metilo; Compuesto 72) fosfato de mono-[(R)-[3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5oxazolidinil]metilo]; y Compuesto oxazolidinil]metilo]. 73) fosfato de mono-[(R)-[3-(4-(2-(1-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-2-oxo-5- 10.- El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula 39   11.- El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula 12.- El compuesto de la reivindicación 1 que es 13.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12. 14.- El compuesto o la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto. 15.- El compuesto o la composición de la reivindicación 14, en donde la infección bacteriana resulta de una bacteria Gram-positiva. 16.- El compuesto o la composición de la reivindicación 15, en donde la bacteria Gram-positiva se selecciona del grupo consistente en Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus, Bacteroides, Clostridium y Mycobacterium. .