Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo:

**(Ver fórmula)**en donde el anillo X representa **(Ver fórmula)**que puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo alquilo; - R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico no aromático; en el caso en el que R1 o R2 es un grupo alquilo, el grupo alquilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo arilo, un grupo halogenoarilo y - un grupo alcoxiarilo; en el caso en el que R1 o R2 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo - arilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo arilamino, un grupo mercapto, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo y un grupo nitro; R1 y R2 pueden combinarse para formar un heterociclo no aromático; R3 representa un grupo quinolilo, el cual puede tener uno o varios sustituyentes - seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo y un grupo arilo y un átomo de nitrógeno del grupo quinolilo puede coordinarse con un ligando oxo; A representa un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo; y B representa un grupo alquileno

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto cíclico que tiene un

grupo quinolilalquiltio o una sal del mismo útil como producto farmacéutico. Dicho

compuesto es útil como agente terapéutico para una enfermedad asociada con

ºº angiogénesis, particularmente como un agente terapéutico para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, aterosclerosis o similar.

ººº Técnica anterior La angiogénesis es un fenómeno en el cual se forma una nueva red vascular a partir de un vaso sanguíneo existente y se observa principalmente en un microvaso. La angiogénesis es originalmente un fenómeno fisiológico y es esencial para la formación de vasos sanguíneos en la vida fetal, pero generalmente se observa

ººº solamente en un sitio limitado tal como el endometrio o folículo o en un período limitado tal como el proceso de curación de heridas en adultos. Sin embargo, la angiogénesis patológica se observa en una enfermedad tal como el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retinoide, angiopatía coroidea polipoide,

ººº edema macular diabético, psoriasis vulgaris o aterosclerosis, y se refiere a la evolución de afecciones patológicas de estas enfermedades. Se considera que la angiogénesis es regulada por el equilibrio entre su factor promotor y su factor inhibitorio, y la angiogénesis es causada por una alteración del equilibrio (ver Molecular Medicine vol. 35, edición especial, “Molecular Mechanism of Symptoms and Patological Conditions”,

ººº Nakayama Syoten, 73-74 (1998), y Protein Nucleic Acid and Enzyme, número extra, “The Most Advanced Development of New Drugs”, Kyoritsu Shuppan, 1182-1187 (2000)).

Un factor de crecimiento endotelial vascular (en adelante abreviado “VEGF") es un factor que actúa específicamente sobre un receptor (Flt-1, KDR/Flk-1 o similar)

ººº presente sobre una superficie de células endoteliales vasculares para promover así la proliferación y migración de las células endoteliales vasculares, la construcción de una red de vasos capilares debido a la vasculogénesis, y juega un papel muy importante en la incidencia de la angiogénesis. Por consiguiente, ha habido muchos informes sobre los intentos por tratar una enfermedad asociada con la angiogénesis mediante la

ººº inhibición del VEGF para controlar la incidencia de la angiogénesis. Ejemplos de

fármacos que han de utilizarse para el tratamiento incluyen derivados de indolin-2-ona (ver WO 98/50356), derivados de ftalazina (ver el documento WO 98/35958), derivados de quinazolina (ver el documento WO 97/30035), derivados de amida de ácido antranílico (ver el documento WO 00/27819), derivados de ácido 2

ºº aminonicotínico (ver el documento WO 01/55114), derivados de 4-piridilalquiltio (ver el documento WO 04/078723) y similares. Sin embargo, no hay descripción de compuestos cíclicos que tengan un grupo

quinolilalquiltio en estas publicaciones de patente. Por otro lado, los compuestos que tienen una estructura química relativamente

ººº cercana a aquellas de los compuestos cíclicos que tienen un grupo quinolilalquiltio se mencionan en el documento WO 98/37061 y el documento WO 96/09294. El primero se refiere a derivados de arilsulfonamida y divulga un efecto terapéutico sobre enfermedades neurodegenerativas debido a su aplicación. Más aun, el último se refiere a compuestos heterocíclicos sustituidos y divulga un efecto inhibitorio sobre la

ººº proteína tirosina quinasa p56lck debido a su aplicación. Sin embargo, ambas publicaciones de patente divulgan solamente enormes combinaciones de estructuras químicas y no hacen una divulgación específica de compuestos cíclicos que tengan un grupo quinolilalquiltio.

ººº Descripción de la invención

Problemas sin resolver

Estudiar la síntesis de nuevos compuestos cíclicos que tienen un grupo quinolilalquiltio es una materia muy interesante, así como lo es también hallar acciones

ººº farmacológicas de los compuestos.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han estudiado la síntesis de compuestos cíclicos que tienen un grupo quinolilalquiltio y lograron producir un gran número de compuestos

ººº nuevos.

Más aun, estudiaron en gran medida las acciones farmacológicas de estos compuestos y encontraron que estos compuestos tienen un efecto antiangiogénico y son útiles como agente terapéutico para una enfermedad asociada con la angiogénesis, particularmente como un agente terapéutico para el cáncer, artritis

ººº reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética,

retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retinoide, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis, vulgaris, aterosclerosis o similares. llevando a cabo así la presente invención.

ºº Ventaja de la invención

La presente invención proporciona un compuesto cíclico nuevo que tiene un grupo quinolilalquiltio o una sal del mismo útil como producto farmacéutico. El compuesto cíclico nuevo de acuerdo con la presente invención tiene un excelente efecto antiangiogénico y es útil como un agente terapéutico para una enfermedad

ººº asociada con la angiogénesis, por ejemplo, cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, aterosclerosis o similares.

ººº Mejor modo para llevar a cabo la invención La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo (en adelante denominado "el compuesto de la presente invención" a menos que se especifique de otra forma) y una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención. Al describir un uso

ººº farmacéutico del compuesto de la presente invención más específicamente, la misma se refiere a un agente terapéutico para una enfermedad asociada con la angiogénesis que contiene el compuesto de la presente invención como ingrediente activo y, por ejemplo, se refiere a un agente terapéutico para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del

ººº prematuro, oclusión de la vena retiniana, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgaris, aterosclerosis o similares.

**(Ver fórmula)**

En la fórmula, el anillo X representa: que puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y

**(Ver fórmula)**

un grupo alquilo;

R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de

ºº hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico no aromático;

en el caso en el que R1 o R2 es un grupo alquilo, el grupo alquilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo arilo, un grupo halogenoarilo y un grupo alcoxiarilo;

ººº en el caso en el que R1 o R2 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo arilamino, un grupo mercapto,

ººº un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo y un

grupo nitro;

R1 y R2 pueden combinarse para formar un heterociclo no aromático;

R3 representa un grupo quinolilo, el cual puede tener uno o varios sustituyentes

seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo

ººº ariloxi, un grupo alquilo y un grupo arilo, y un átomo de nitrógeno del grupo quinolilo

puede coordinarse con un ligando oxo; A representa un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo; y B representa un grupo alquileno....

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo:

**(Ver fórmula)**

en donde el anillo X representa

**(Ver fórmula)**

que puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo alquilo;

ººº R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico no aromático;

en el caso en el que R1 o R2 es un grupo alquilo, el grupo alquilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un grupo arilo, un grupo halogenoarilo y

ººº un grupo alcoxiarilo;

en el caso en el que R1 o R2 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo

ººº arilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo arilamino, un grupo mercapto, un grupo alquiltio, un grupo ariltio, un grupo alquilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo y un grupo nitro;

R1 y R2 pueden combinarse para formar un heterociclo no aromático; R3 representa un grupo quinolilo, el cual puede tener uno o varios sustituyentes

ººº seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alquilo y un grupo arilo y un átomo de nitrógeno del grupo quinolilo puede coordinarse con un ligando oxo;

A representa un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo; y B representa un grupo alquileno.

2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula general (1),

ºº el anillo X representa:

**(Ver fórmula)**

R1 representa un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo

heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico no aromático;

en el caso en el que R1 es un grupo alquilo, el grupo alquilo puede tener uno o

ººº varios sustituyentes seleccionados de un grupo halogenoarilo y un grupo alcoxiarilo;

en el caso en el que R1 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo

ººº alquiltio; un grupo alquilcarbonilo y un grupo nitro; R2 representa un átomo de hidrógeno; R1 y R2 pueden combinarse para formar un heterociclo no aromático; R3 representa un grupo quinolilo, el grupo quinolilo puede tener uno o varios

sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi y un grupo

ººº alquilo y un átomo de nitrógeno del grupo quinolilo pueden coordinarse con un ligando

oxo; A representa un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo; y B representa un grupo alquileno.

ººº 3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en

donde en la fórmula general (1), el anillo X representa:

**(Ver fórmula)**

R1 representa un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico

ººº aromático o un grupo heterocíclico no aromático;

en el caso en el que R1 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo

ºº alquiltio, un grupo alquilcarbonilo y un grupo nitro; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo quinolilo, el grupo quinolilo puede tener uno o varios

sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi y un grupo alquilo, y un átomo de nitrógeno del grupo quinolilo puede coordinarse con un ligando

ººº oxo; A representa un átomo de azufre o un grupo sulfinilo; y B representa un grupo alquileno.

4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las

ººº reivindicaciones 1 a 3, en donde en la fórmula general (1), el anillo X representa:

**(Ver fórmula)**

R1 representa un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-hidroxifenilo, un grupo 4-isopropoxifenilo, un grupo 4

ººº trifluorometoxifenilo, un grupo 3-metilfenilo, un grupo 4-terc-butilfenilo, un grupo 3etinilfenilo, un grupo 4-ciclohexilfenilo, un grupo 3-aminofenilo, un grupo 4dimetilaminofenilo, un grupo 3-metiltiofenilo, un grupo 4-metilcarbonilfenilo, un grupo 4cloro-3-metilfenilo, un grupo 4-fluoro-3-metilfenilo, un grupo 3,5-dimetilfenilo, un grupo 4-isopropilo-3-metilfenilo, un grupo 4-nitro-3-trifluorometilfenilo, un grupo 3,5-dimetil-4

ººº hidroxifenilo, un grupo indan-5-ilo, un grupo 1H-indazol-6-ilo, un grupo 2,3-dihidroindol

5-ilo o un grupo isoquinolin-3-ilo; y/o R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo quinolin-3-ilo, un grupo quinolin-4-ilo, un grupo quinolin

6-ilo, un grupo 7-bromoquinolin-4-ilo, un grupo 6-metoxiquinolin-4-ilo, un grupo 2

ººº metilquinolin-4-ilo, un grupo 6,7-dicloroquinolin-4-ilo, un grupo 6,7-dimetoxiquinolin-4

ilo o un grupo 1-oxoquinolin-4-ilo; A representa un átomo de azufre o un grupo sulfinilo; y B representa un grupo metileno o un grupo metilmetileno.

N-(3-Clorofenil)-2-(quinolin-3-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida 2-(Quinolin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida N-(4-Clorofenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida

ºº 2-(Quinolin-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenilo)benzamida N-(4-Cloro-3-metilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida N-(4-terc-Butilfenil)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)benzamida N-(3,5-Dimetilfenil)-3-(quinolin-4-ilmetiltio)tiofeno-2-carboxamida N-(4-Clorofenil)-2-(6,7-dimetoxiquinolin-4-ilmetiltio)benzamida

ººº N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(6-metoxiquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metilquinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3,5-DimetiIfenil)-2-(quinolin-4-ilmetilsulfinil)piridina-3-carboxamida y N-(Isoquinolin-3-il)-2-(quinolin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida

o una sal del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

ººº 7. Un agente terapéutico para una enfermedad asociada con la angiogénesis que comprende el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. El agente terapéutico de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la

ººº enfermedad asociada con la angiogénesis es el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgaris o aterosclerosis.